美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)作為全球腫瘤研究領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，匯聚了全球頂尖的科研成果和創(chuàng)新藥物，是癌癥研究領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。在2025 AACR年會(huì)上，111家中國(guó)藥企攜246款創(chuàng)新藥產(chǎn)品參加，其中ADC就有86款，占比35%。中國(guó)ADC藥物以雙抗ADC、雙毒素ADC等多種形式大量涌現(xiàn)，形成了中國(guó)ADC藥物在AACR年會(huì)上獨(dú)特的風(fēng)景。這里我們結(jié)合AACR上的數(shù)據(jù)匯總了雙抗ADC藥物的入局玩家及靶點(diǎn)管線(xiàn)布局。

1、雙抗ADC的優(yōu)勢(shì)

有“魔法子彈”之稱(chēng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）近年來(lái)一直是生物制藥行業(yè)最熱門(mén)的領(lǐng)域之一。隨著ADC藥物研究的不斷深入，傳統(tǒng)ADC表現(xiàn)出了內(nèi)化不良、脫靶毒性和耐藥性等問(wèn)題，尤其在實(shí)體瘤的治療方面。這也曾一度讓ADC藥物開(kāi)發(fā)陷入僵局。而雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADC）（簡(jiǎn)稱(chēng)為雙抗ADC），融合了ADC和雙特異性抗體（BsAb）的優(yōu)點(diǎn)，也成為了解決上述臨床挑戰(zhàn)的一種預(yù)期方法。雙抗ADC包括雙表位（Dual-epitope）ADC和雙靶點(diǎn)（Dual-target）ADC。雙表位和雙靶點(diǎn)也是雙抗ADC的設(shè)計(jì)核心。雙抗ADC獨(dú)特的雙表位/靶點(diǎn)結(jié)合模式同時(shí)阻斷兩條信號(hào)通路以增強(qiáng)腫瘤特異性，而且還能顯著提高抗體內(nèi)化。

2、雙抗ADC的設(shè)計(jì)考慮因素

一些早期的臨床結(jié)果表明，BsADC的設(shè)計(jì)并非簡(jiǎn)單的“1 + 1”。BsADC結(jié)合模式的改變會(huì)影響整體療效，強(qiáng)調(diào)了BsAb、連接子和有效載荷之間進(jìn)行全面協(xié)調(diào)和優(yōu)化的必要性。在BsADC設(shè)計(jì)過(guò)程中，主要考慮的要點(diǎn)包括抗原結(jié)合位點(diǎn)的選擇、Fab和Fc區(qū)的設(shè)計(jì)及連接子-有效載荷復(fù)合物的選擇。其中，抗原結(jié)合位點(diǎn)是構(gòu)建雙抗ADC首要考慮因素，這個(gè)因素會(huì)進(jìn)一步細(xì)分為：抗原組合的選擇、結(jié)合模型、交聯(lián)內(nèi)化和細(xì)胞運(yùn)輸；Fab和Fc區(qū)設(shè)計(jì)主要是為了解決鏈締合挑戰(zhàn)、BsAb生成、抗體骨架的拓寬以及探索與FcγR和FcRn的組合；接子-有效載荷復(fù)合物的選擇主要是為了增強(qiáng)其在BsADC設(shè)計(jì)中的有效性[1]。

Figure 1. The concept and design considerations of BsADCs [1]

3、雙抗ADC臨床研究進(jìn)展

不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球進(jìn)入臨床階段的雙抗 ADC 有 19 款，其中只有 3 款處于臨床III 期，1 款處于臨床 II 期，包括康寧杰瑞JSKN-003、百利天恒的 BL-B01D1、正大天晴的TQB2102 以及康寧杰瑞的 JSKN-016，這幾款均為國(guó)產(chǎn)雙抗ADC，這也表明中國(guó)在雙抗 ADC 藥物領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位。此外，2025 AACR年會(huì)摘要中也披露了一批處于臨床前的雙抗ADC，布局的藥企陣容強(qiáng)大，包括百力司康、橙帆醫(yī)藥、多禧生物、恒瑞醫(yī)藥、基石藥業(yè)、金賽藥業(yè)、康源博創(chuàng)、聯(lián)進(jìn)生物、啟德醫(yī)藥、拓濟(jì)生物、先聲藥業(yè)等。其中，管線(xiàn)最多的是金賽藥業(yè)和百奧賽圖。在近50款雙抗ADC中，靶點(diǎn)還算集中，包括c-MET/EGFR（10款）、EGFR/HER3（4款）、FRa雙表位（3款）、HER2雙表位（3款）、B7H3/PSMA（2款）、PD-L1/TROP2（2款）、ROR1雙表位等。

3.1 EGFR/c-MET

EGFR和cMet是癌癥治療中兩個(gè)重要的臨床驗(yàn)證靶點(diǎn)。它們?cè)诙喾N癌癥類(lèi)型中均存在過(guò)表達(dá)，且預(yù)后不良。EGFR和cMet信號(hào)通路之間關(guān)聯(lián)復(fù)雜，一條通路的激活可以觸發(fā)另一條通路。這些相互作用促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活、侵襲，最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并產(chǎn)生治療耐藥性。目前布局了EGFR/c-MET雙抗ADC的企業(yè)有普方生物、AstraZeneca、百奧賽圖、安領(lǐng)科生物、科弈藥業(yè)、石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)、康源博創(chuàng)、啟德醫(yī)藥及恒瑞醫(yī)藥，其中以普方生物的PRO-1286臨床進(jìn)展最高。

普方生物（目前已被Genmab收購(gòu)）的PRO-1286由靶向EGFR/c-MET雙特異性抗體與有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑sesutecan組成，在去年的AACR年會(huì)上，普方生物展示了PRO-1286的臨床前數(shù)據(jù)，2024年11月，Genmab開(kāi)始開(kāi)展PRO-1286的I/II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2028年完成。
AZD9592是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款靶向EGFR/c-MET的雙抗ADC，通過(guò)可切割Linker將抗體與TOP1i有效載荷AZ14170132（AZ0132）偶聯(lián)，DAR值為6，主要解決奧希替尼耐藥。阿斯利康在2023 AACR會(huì)議上以口頭報(bào)告的形式展示AZD9592的首批臨床前和轉(zhuǎn)化結(jié)果。目前正在開(kāi)展作為單一療法和與抗癌藥物聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者的 I 期研究。目前還在開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)的還有百奧賽圖DM005和安領(lǐng)科生物的ALK202。在2025年AACR年會(huì)上，石藥集團(tuán)（SWY2321）、先聲藥業(yè)（SCR-A006）、康源博創(chuàng)（KA-2886-LD38）、啟德醫(yī)藥（GQ1033）及恒瑞醫(yī)藥（E-cM-Topi）分別公布了其EGFR/c-MET雙抗ADC的臨床前數(shù)據(jù)。

3.2 EGFR/HER3

EGFR是經(jīng)典的癌癥治療靶點(diǎn)，但其靶向療法最大的問(wèn)題在于耐藥性。HER3是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，其表達(dá)在多種腫瘤類(lèi)型中普遍存在。在多種實(shí)體瘤中，EGFR和HER3的表達(dá)具有協(xié)同性。而且，HER3高表達(dá)是EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的TKI耐藥機(jī)制之一[2] [3]。
基于此，百利天恒研發(fā)了全球首款HER3/EGFR雙抗ADC，BL-B01D1。BL-B01D1通過(guò)結(jié)合兩個(gè)受體更好地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，從而增強(qiáng)有效載荷的細(xì)胞內(nèi)釋放，顯著克服耐藥性。目前布局了HER3/EGFR雙抗ADC藥物的除了百利天恒，還有百力司康和基石藥業(yè)。

百利天恒目前有兩款HER3/EGFR雙抗ADC，BL-B01D1和BL-B16D1。BL-B01D1由EGFR/HER3雙特異性抗體SI-B001和新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ED04（喜樹(shù)堿類(lèi)似物）通過(guò)組織蛋白酶B可切割連接子連接而成，是全球首款HER3/EGFR雙抗ADC，也是全球最先進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HER3/EGFR雙抗ADC。憑借出色的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和臨床數(shù)據(jù)，BL-B01D1成為了2023年ASCO年會(huì)上最受關(guān)注的藥物之一。而且，2023年12月，百利天恒與BMS就BL-B01D1達(dá)成了首付8億美元總額84億美元，成為迄今為止全球ADC領(lǐng)域單個(gè)資產(chǎn)總交易額最大的全球戰(zhàn)略許可及合作交易，目前正在針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥開(kāi)展臨床III期試驗(yàn)。與BL-B01D1不同，BL-B16D1采用了MMAE類(lèi)的微管抑制劑為Payload，目前正在臨床上開(kāi)展治療頭頸癌及其他實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)。在2025 AACR會(huì)議上，百力司康和基石藥業(yè)會(huì)分別展示其HER3/EGFR雙抗ADC，BR-2302和CS5007的臨床前數(shù)據(jù)。

3.3 EGFR相關(guān)雙抗ADC靶點(diǎn)

除了EGFR/c-MET和EGFR/HER3，EGFR還與B7H3、HER2、MUC1、PD-L1和TROP2分別組成雙抗ADC，這些都是經(jīng)典的腫瘤治療靶點(diǎn)。其中，已進(jìn)入臨床的有IBI3001（信達(dá)生物，EGFR/B7H3雙抗ADC）、M1231（Sutro Biopharma和Merck，EGFR/MUC1雙抗ADC）及DM001（百奧賽圖，EGFR/TROP2雙抗ADC）。另外，在今年的AACR年會(huì)上，針對(duì)這些靶點(diǎn)也有新入局的藥企公布了其藥物的臨床前數(shù)據(jù)，包括拓濟(jì)生物（TJ101，EGFR/B7H3雙抗ADC）、金賽藥業(yè)（GenSci139，EGFR/HER2雙抗ADC）、恒瑞醫(yī)藥（E-M-TOPi，EGFR/MUC1）和康源博創(chuàng)（KA-2887-LD38，EGFR/PD-L1雙抗ADC）。

3.4 c-MET/FRa/HER2/ROR1雙表位ADC

如前所述，雙抗ADC分為兩類(lèi)，一類(lèi)是雙靶點(diǎn)ADC，一類(lèi)是雙表位ADC。雙靶點(diǎn)ADC是指靶向兩個(gè)不同的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的ADC，可以導(dǎo)致更好的溶酶體聚集和負(fù)載傳遞；雙表位ADC是指針對(duì)同一抗原上不同位點(diǎn)的雙特異性 ADC，可以改善受體聚集并導(dǎo)致靶點(diǎn)快速內(nèi)化。目前全球雙表位ADC在研藥物數(shù)量并不多，涉及靶點(diǎn)包括c-MET、FRa、HER2和ROR1，其中FRa和HER2雙表位ADC藥物分別有3款，c-MET和ROR1雙表位ADC藥物均只有1款。入局藥企代表有正大天晴、康寧杰瑞及Regeneron等。

TQB2102由正大天晴自主研發(fā)，是一款靶向HER2兩個(gè)非重疊表位（ECD2與ECD4）的ADC，由人源化HER2 IgG1雙抗通過(guò)連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)。正大天晴于去年8月在中國(guó)啟動(dòng)TQB2102的III期臨床試驗(yàn)，是第2款進(jìn)入III期臨床的HER2雙抗ADC。
第一款進(jìn)入III期臨床的HER2雙抗ADC是康寧杰瑞開(kāi)發(fā)的JSKN-003。SKN003是康寧杰瑞利用特有的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)的HER2雙抗ADC，能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。SKN003較同類(lèi)ADC藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。2024年9月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)達(dá)成授權(quán)合作，石藥獲得在中國(guó)內(nèi)地（不包括香港、澳門(mén)及臺(tái)灣地區(qū)）開(kāi)發(fā)、銷(xiāo)售、許諾銷(xiāo)售及商業(yè)化JSKN003用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的獨(dú)家許可及再許可權(quán)，并成為JSKN003腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥在中國(guó)內(nèi)地的唯一上市許可持有人（MAH）。2025年3月，JSKN003獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）突破性療法認(rèn)定，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌，且不限HER2表達(dá)水平。
FRa、c-MET和ROR1雙表位ADC，目前均處于臨床早期。信達(dá)生物和金賽藥業(yè)在今年的AACR會(huì)議上公布其FRa雙表位ADC藥物臨床前數(shù)據(jù)。

3.5 其他在研雙抗ADC藥物

較傳統(tǒng)ADC藥物賽道而言，雙抗ADC賽道算得上是一條新賽道，進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC藥物并不太多，而且靶點(diǎn)也比較集中。不過(guò)，在今年AACR公布的摘要中，我們發(fā)現(xiàn)雙抗ADC賽道上新增了許多玩家，同時(shí)也出現(xiàn)了許多新的雙抗ADC靶點(diǎn)組合，比如CDH17/Claudin18.2、CEA/CEACAM6和DLL3/CD3等。盡管藥物都是處于臨床前階段，但對(duì)應(yīng)占了雙抗ADC半壁江山的中國(guó)玩家而言，“出海”機(jī)會(huì)還是很大的。

百奧賽圖在此次AACR年會(huì)上公布三款雙抗ADC藥物臨床前數(shù)據(jù)，DLL3xB7H3 bsADC、DLL3xSEZ6 bsADC和BCG033。BCG033是一款同時(shí)靶向PTK7和TROP2的ADC藥物。目前，百奧賽圖在雙抗ADC賽道上共布局了5條，另外2條目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，分別是DM005（EGFR/c-MET，I期臨床）和百奧賽圖（EGFR/TROP2，I期臨床）。
信達(dá)生物在此次AACR年會(huì)上公布2款雙靶點(diǎn)ADC（B7H4/TROP2和PD-L1/TROP2）和1款雙表位ADC（FRa雙表位）藥物臨床數(shù)據(jù)。除了這三款臨床前的，目前信達(dá)生物還有一款雙抗ADC藥物IBI3001。IBI3001同時(shí)靶向EGFR和B7H3，目前處于1期臨床。
金賽藥業(yè)攜三款雙抗ADC亮相2025 AACR，兩款雙靶點(diǎn)ADC，一款雙表位ADC。布局的管線(xiàn)分別是GenSci143（B7H3/PSMA）、GenSci139（EGFR/HER2）和GenSci140（FRa雙表位）。

4、締碼ADC抗體發(fā)現(xiàn)解決方案

締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于為生物制藥公司提供產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。不同于傳統(tǒng)CRO公司，我們提供經(jīng)過(guò)功能驗(yàn)證的現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子。目前，我們已開(kāi)發(fā)出針對(duì)500+熱門(mén)藥靶的5000+現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子，有確定的抗體序列以及抗體驗(yàn)證數(shù)據(jù)。您無(wú)需等待，可即刻引進(jìn)數(shù)據(jù)包進(jìn)行分子測(cè)試。同時(shí)，針對(duì)ADC抗體發(fā)現(xiàn)，建立了一整套ADC臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)平臺(tái)。