急性髓樣白血?。ˋML）是一種復(fù)雜且異質(zhì)性極高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)生與多種細(xì)胞遺傳學(xué)和染色體異常密切相關(guān)。其中，FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）基因突變 是最常見(jiàn)的遺傳改變之一。研究表明，約 25% 的AML患者攜帶 FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變（FLT3-ITD），而約 10% 的患者具有 FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變（FLT3-TKD）。這些突變通常導(dǎo)致FLT3信號(hào)通路的持續(xù)激活，促進(jìn)白血病細(xì)胞異常增殖，并與較差的預(yù)后相關(guān)。

盡管FLT3突變型AML患者在傳統(tǒng)化療或造血干細(xì)胞移植（HSCT）后可能獲得短暫緩解，但他們的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，治療挑戰(zhàn)也更大。因此，F(xiàn)LT3已成為AML研究和治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，針對(duì)該受體的靶向治療策略正在不斷發(fā)展和優(yōu)化。接下來(lái)，我們將深入探討FLT3受體及其臨床藥物進(jìn)展。

1. FLT3結(jié)構(gòu)與分布

FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）與KIT、FMS和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）一起屬于III類(lèi)受體酪氨酸激酶（RTK）家族。

其結(jié)構(gòu)包括：

• 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域：由氨基末端的五個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域組成，負(fù)責(zé)配體結(jié)合。

• 跨膜區(qū)：將受體錨定在細(xì)胞膜上，保證信號(hào)傳導(dǎo)的穩(wěn)定性。

• 細(xì)胞內(nèi)膜旁結(jié)構(gòu)域（JMD）：在受體激活過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

• 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域：由兩個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域組成，并由激酶插入?yún)^(qū)隔開(kāi)，是信號(hào)傳導(dǎo)的重要部分。

FLT3主要在骨髓（BM）中的造血干細(xì)胞（CD34?細(xì)胞）和早期祖細(xì)胞中表達(dá)，并在樹(shù)突狀細(xì)胞祖細(xì)胞中發(fā)揮作用。此外，F(xiàn)LT3在胎盤(pán)、腦及睪丸等組織中也有表達(dá)，但其功能尚不完全清楚。

FLT3基因位于13號(hào)染色體的q12區(qū)域，包含24個(gè)外顯子。其蛋白有兩種形式：

• 膜結(jié)合形式（158-160 kDa）：具有N連接的糖基化修飾。

• 細(xì)胞質(zhì)形式（130-143 kDa）：未經(jīng)過(guò)糖基化修飾。

Cite from The biology and targeting of FLT3 in pediatric leukemia.

FLT3的天然配體FL（FLT3 ligand）主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，并以膜結(jié)合形式存在。FL與FLT3結(jié)合后，誘導(dǎo)受體二聚化和自磷酸化，隨后激活細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)節(jié)未成熟造血細(xì)胞的增殖和分化。盡管FL本身的增殖刺激較弱，但它可與干細(xì)胞因子（SCF，C-KIT的配體）或其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，增強(qiáng)祖細(xì)胞的擴(kuò)增。此外，F(xiàn)L還能通過(guò)VLA-4和VLA-5誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞粘附至基質(zhì)細(xì)胞，在造血過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中FLT3的確切功能仍不明確，仍需要進(jìn)一步研究探索其生理作用及在疾病中的潛在影響。

2. FLT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）是一種受體酪氨酸激酶，幾乎完全在造血區(qū)室中表達(dá)。其配體FL誘導(dǎo)其內(nèi)在酪氨酸激酶活性的二聚化和激活。 FLT3的激活導(dǎo)致其自磷酸化和幾個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)。信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子募集到激活的FLT3中通過(guò)與特異性磷酸化酪氨酸殘基在FLT3的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域結(jié)合而引發(fā)的。 FLT3的激活介導(dǎo)細(xì)胞存活，細(xì)胞增殖和造血祖細(xì)胞的分化。它與其他幾種細(xì)胞因子的協(xié)同作用以促進(jìn)其生物學(xué)作用。失控的FLT3活性與多種疾病有關(guān)，最突出的是急性髓樣白血病，大約三分之一的患者攜帶激活的FLT3突變體，該突變體驅(qū)動(dòng)該疾病，并且與預(yù)后不良相關(guān)。 FLT3的過(guò)度活動(dòng)也與自身免疫性疾?。ɡ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）有關(guān)。 FLT3的功能增益突變可以促進(jìn)白血病發(fā)生的觀察結(jié)果刺激了針對(duì)該受體的抑制劑的發(fā)展。其中許多是在臨床試驗(yàn)中，有些已被批準(zhǔn)用于臨床使用。

Cite from FMS-like Tyrosine Kinase 3/FLT3: From Basic Science to Clinical Implications.

3. FLT3臨床藥物

近年來(lái)，圍繞FLT3開(kāi)發(fā)的藥物以小分子抑制劑為主，目前已上市藥物有9款，均為小分子抑制劑，此外有部分最高臨床階段已進(jìn)入臨床III期。除小分子藥物外，針對(duì)FLT3的細(xì)胞療法（如CAR-T、TCR-T）、雙特異抗體和蛋白降解類(lèi)藥物（如PROTAC）也在探索中，展示出良好的潛力。整體來(lái)看，F(xiàn)LT3仍是AML治療中最具前景的靶點(diǎn)之一，藥物研發(fā)管線豐富、技術(shù)路線多樣。

3.1 已批準(zhǔn)上市的FLT3靶點(diǎn)相關(guān)藥物

截至目前，已有9種具有FLT3抑制活性的藥物在全球范圍內(nèi)獲批上市，用于急性髓系白血病（AML）或其他腫瘤治療。這些藥物主要包括選擇性FLT3抑制劑（如Gilteritinib、Quizartinib、Crenolanib）和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如Midostaurin、Sorafenib、Sunitinib、Lestaurtinib、Tandutinib、Fedratinib），其中前者靶向性更強(qiáng)，后者則同時(shí)作用于多個(gè)激酶（如VEGFR、PDGFR、KIT等）。它們多為ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑，通過(guò)抑制FLT3激酶的自磷酸化，阻斷其下游信號(hào)通路（如STAT5、MAPK、PI3K/AKT），從而抑制白血病細(xì)胞的增殖與生存。這些藥物的開(kāi)發(fā)不僅提升了FLT3突變AML的治療選擇，也推動(dòng)了精準(zhǔn)靶向治療的發(fā)展。

3.2 臨床階段的FLT3靶點(diǎn)相關(guān)藥物

目前FLT3靶點(diǎn)相關(guān)的藥物研發(fā)類(lèi)型，涵蓋小分子抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法及新興的PROTAC降解劑三大方向。FLT3小分子抑制劑品種豐富，已有的像Crenolanib、Ruserontinib等多個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床中晚期階段，顯示出在FLT3突變型AML治療中的核心地位。CAR-T療法方面，雖尚處臨床早期，但諸如SENTI-202等創(chuàng)新設(shè)計(jì)正努力突破靶點(diǎn)表達(dá)廣泛帶來(lái)的安全性挑戰(zhàn)。在蛋白降解領(lǐng)域，LNK-01002作為首個(gè)進(jìn)入臨床的FLT3 PROTAC藥物，體現(xiàn)出降解代替抑制的研發(fā)趨勢(shì)。

3.2.1 小分子抑制劑

FLT3作為急性髓性白血?。ˋML）中的高頻突變靶點(diǎn)，已成為小分子靶向藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前臨床在研的FLT3靶點(diǎn)相關(guān)藥物共有三十余種臨床階段的FLT3抑制劑。

• Crenolanib（克瑞諾替尼）：為第二代FLT3抑制劑，具備較強(qiáng)的對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD突變的抑制活性，同時(shí)也作用于PDGFR和c-Kit等受體酪氨酸激酶。目前處于AML三期臨床階段，由Arog Pharmaceuticals牽頭開(kāi)發(fā)，療效和耐藥性方面表現(xiàn)優(yōu)于第一代抑制劑Midostaurin。

• Ruserontinib（瑞舒替尼）：由中國(guó)企業(yè)主導(dǎo)開(kāi)發(fā)，具備多靶點(diǎn)特性，除FLT3外還作用于ABL、EGFR和LYN等。已進(jìn)入三期臨床，主要適應(yīng)癥為FLT3/ITD突變型AML，顯示出較強(qiáng)的臨床活性。

• ENMD-2076：具有多靶點(diǎn)活性（Aurora A、FLT3、VEGFR等），在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯示潛力，表明FLT3抑制劑也正從血液腫瘤拓展至實(shí)體瘤治療。

這些藥物的持續(xù)推進(jìn)為FLT3陽(yáng)性AML及其他相關(guān)疾病患者提供了更多治療選擇，同時(shí)也揭示了抑制劑代謝穩(wěn)定性、靶向選擇性和耐藥機(jī)制等關(guān)鍵研究難點(diǎn)。

3.2.2 CAR-T細(xì)胞療法

針對(duì)FLT3的CAR-T產(chǎn)品雖尚處早期，但在復(fù)發(fā)/難治AML治療中顯示出良好前景。目前FLT3靶向CAR-T細(xì)胞療法共有4款在研藥物。

• Anti-FLT3 CAR-T：針對(duì)FLT3陽(yáng)性的AML患者，目前處于I/II期臨床階段。該產(chǎn)品可能結(jié)合靶向清除白血病干細(xì)胞與增強(qiáng)抗原特異性的設(shè)計(jì)理念。

• SENTI-202：由Senti Biosciences開(kāi)發(fā)，采用邏輯門(mén)控制技術(shù)，靶向CD33與FLT3雙靶點(diǎn)，增強(qiáng)治療選擇性并降低正常造血干細(xì)胞毒性。該創(chuàng)新設(shè)計(jì)有望改善傳統(tǒng)CAR-T面臨的“脫靶毒性”與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”問(wèn)題。

盡管CAR-T產(chǎn)品在AML中面臨造血系統(tǒng)抗原廣泛表達(dá)導(dǎo)致的安全性挑戰(zhàn)，但這些早期研究為未來(lái)開(kāi)發(fā)FLT3靶向免疫細(xì)胞療法提供了重要基礎(chǔ)。

3.2.3 蛋白水解靶向嵌合體

僅目前僅有一款處于臨床階段的FLT3 蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）藥物：

• LNK-01002：是一種雙靶點(diǎn)PROTAC分子，同時(shí)降解FLT3與JAK1/2，適用于原發(fā)性骨髓纖維化等髓系疾病。該藥物目前處于II期臨床，可能通過(guò)誘導(dǎo)FLT3蛋白泛素化降解來(lái)克服傳統(tǒng)抑制劑的耐藥問(wèn)題。

與傳統(tǒng)激酶抑制劑相比，PROTAC藥物可實(shí)現(xiàn)“靶點(diǎn)去除”而非“功能抑制”，有望為FLT3變異患者提供長(zhǎng)期療效與耐藥解決方案。

4. 締碼FLT3靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品

締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。現(xiàn)可提供一系列FLT3靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，產(chǎn)品包括重組蛋白、重組單克隆抗體及生物素/PE標(biāo)記抗體。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了FLT3靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫(kù)，可在短短20天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。（400-006-0995 / 18062749453）

? 蛋白&抗體

Type		SKU	Product Name
ECD Protein	PME100033		Human FLT3 Ligand Protein, mFc-His Tag
	PME100007		Human FLT3 Protein, hFc-His Tag
Monoclonal  Antibodies	DMC100421		Anti-FLT3LG antibody(DMC421); IgG1 Chimeric mAb
	DMC101110		Anti-FLT3 antibody(19A5), IgG1 Chimeric mAb
PE-conjugated mAb	DMC101110P		PE-conjugated Anti-FLT3 antibody(19A5), IgG1 Chimeric mAb
	DMC100421P		PE-conjugated Anti-FLT3LG antibody(DMC421); IgG1 Chimeric mAb
Biotinylated mAb	DMC100421B		Biotinylated Anti-FLT3LG antibody(DMC421); IgG1 Chimeric mAb
	DMC101110B		Biotinylated Anti-FLT3 antibody(19A5), IgG1 Chimeric mAb

• FLT3先導(dǎo)分子研究進(jìn)度

參考文獻(xiàn)：

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