CCR1（C-C motif chemokine receptor 1，C-C趨化因子受體1）是一種參與炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞遷移的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。近年來，隨著對免疫疾病和腫瘤微環(huán)境的深入研究，CCR1 逐漸成為自身免疫疾病、腫瘤和器官纖維化等疾病的重要藥物靶點(diǎn)。

1. CCR1 概述

趨化因子單體由一個(gè)中央三股β折疊結(jié)構(gòu)組成，其上覆蓋有一個(gè)C端α螺旋結(jié)構(gòu)，并且具有一個(gè)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定但對受體激活至關(guān)重要的N端區(qū)域。趨化因子之間具有高度同源性，其基因和氨基酸序列約有20%–50%相同。根據(jù)其N端半胱氨酸的排列方式，趨化因子可分為四個(gè)亞類：CXC、CC、C和CX3C。其中，CC和CXC是兩個(gè)主要的亞類：CC類趨化因子的前兩個(gè)半胱氨酸相鄰，而CXC類趨化因子則在兩個(gè)半胱氨酸之間夾有一個(gè)氨基酸殘基。C類趨化因子缺少第一個(gè)和第三個(gè)半胱氨酸，而CX3C類趨化因子則在前兩個(gè)半胱氨酸之間插入了三個(gè)氨基酸殘基。

Fig 1.CC Chemokine Family Classification.^[1]

CC類趨化因子受體（CCR）是G蛋白偶聯(lián)受體家族的重要成員，具有七個(gè)跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)。該受體的跨膜結(jié)構(gòu)將其分為細(xì)胞內(nèi)C端、三個(gè)胞內(nèi)環(huán)、三個(gè)胞外環(huán)以及一個(gè)胞外N端。G蛋白與其中一個(gè)胞內(nèi)環(huán)結(jié)合后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，從而調(diào)控多種生物功能。趨化因子受體由約340~370個(gè)氨基酸組成，其氨基酸同源性在25%~80%之間。根據(jù)可結(jié)合的趨化因子配體類型，趨化因子受體可分為四個(gè)亞類：CXCR、CCR、XCR和CX3CR。

CCR1屬于CC類趨化因子受體家族，主要與CCL3（MIP-1α）、CCL5（RANTES）、CCL7、CCL23 等配體結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的遷移與活化。作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）成員之一，CCR1擁有典型的7次跨膜結(jié)構(gòu)。

• 其結(jié)構(gòu)要點(diǎn)：N端胞外域：負(fù)責(zé)配體結(jié)合

• 跨膜螺旋區(qū)域：7次跨膜α螺旋是信號激活的核心

• 細(xì)胞內(nèi)回路（ICL）：調(diào)節(jié)與G蛋白和arrestin的相互作用

• C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：調(diào)控受體內(nèi)化與信號終止

Fig 2.CCR Classification.^[2]

目前尚無CCR1的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，但通過同源建?？赏茰y其與其它CC類趨化因子受體（如 CCR5）有高度結(jié)構(gòu)相似性。

2. CCR1表達(dá)與信號通路

2.1 CCR1表達(dá)

CCR1主要表達(dá)在多種免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜上，包括單核細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、人臍帶血（HUCB）細(xì)胞及其他細(xì)胞，主要介導(dǎo)趨化因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，已有部分研究證實(shí)CCR1還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）非造血細(xì)胞中表達(dá)。既往研究發(fā)現(xiàn)，CCR1可在腦內(nèi)多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。其功能主要包括：①介導(dǎo)免疫細(xì)胞趨化：響應(yīng)炎癥信號向病灶區(qū)域遷移；②調(diào)控細(xì)胞活化與炎癥因子釋放；③促進(jìn)抗原呈遞與免疫記憶形成；④在免疫穩(wěn)態(tài)與應(yīng)激反應(yīng)中，CCR1是免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)導(dǎo)航的重要“GPS”。

2.2 CCR1介導(dǎo)的信號通路

CCR1主要與CCL3、CCL5等配體結(jié)合，介導(dǎo)免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等）向炎癥部位遷移。CCR1激活后可通過Gi蛋白下調(diào)cAMP水平、激活PI3K/Akt和 PLC/Ca²⁺/PKC通路，同時(shí)也可通過β-arrestin啟動(dòng)MAPK信號，調(diào)控細(xì)胞的趨化、黏附、活化與炎癥反應(yīng)。CCR1信號在多種炎癥、自身免疫性疾病以及腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。

Fig 3.Simplified diagram of CCR1 signaling pathway.^[3]

3. CCR1相關(guān)疾病

CCR1的過度活化或表達(dá)異常與多種疾病密切相關(guān)：

3.1 自身免疫與炎癥性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）：CCR1+單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可遷移至滑膜組織，引發(fā)炎癥與骨破壞。

多發(fā)性硬化癥（MS）：CCR1調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫細(xì)胞浸潤，參與脫髓鞘病變。

炎癥性腸?。↖BD）：CCR1表達(dá)升高與腸道黏膜中免疫細(xì)胞異?；罨嚓P(guān)。

3.2 腫瘤免疫與轉(zhuǎn)移

在多種實(shí)體瘤中（如乳腺癌、前列腺癌），CCR1促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）募集，助力腫瘤免疫逃逸與侵襲擴(kuò)散。

某些癌細(xì)胞也可表達(dá)CCR1，增強(qiáng)其對趨化因子的反應(yīng)性，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

3.3 器官纖維化

在肺纖維化和腎小球腎炎中，CCR1調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移與活化，是組織纖維化的“導(dǎo)火索”。

4. CCR1 藥物研發(fā)進(jìn)展

盡管目前尚無CCR1靶向藥物獲批上市，但多款候選藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，主要集中在炎癥、自免和癌癥適應(yīng)癥上，目前有4款在研藥物，涵蓋DNA疫苗、小分子化藥、抗體類藥物及溶瘤病毒等多種藥物類型。美國奧斯陸大學(xué)開發(fā)的CCL3-containing Id疫苗通過CCR1拮抗機(jī)制，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前處于臨床前階段；德克薩斯大學(xué)El Paso分校的SSFF-02靶向CCR1/3/5，為乳腺癌治療提供了新的化學(xué)藥候選；City of Hope醫(yī)學(xué)中心的OV-Cmab-CCL5則結(jié)合CCR1與EGFR雙靶點(diǎn)，開發(fā)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的溶瘤病毒療法；勃林格殷格翰則布局CCR1小分子拮抗劑（CCR1 antagonists），用于自身免疫性疾病和炎癥領(lǐng)域，目前處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。

另有16款藥物均處于無進(jìn)展或終止?fàn)顟B(tài)，其中多款CCR1拮抗劑已推進(jìn)至臨床I/II期，適應(yīng)癥主要包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化等疾?。?/p>

Takeda的MLN-3701 和 Millennium/Sanofi的MLN-3897 均為小分子CCR1拮抗劑，適應(yīng)癥覆蓋炎癥、多發(fā)性硬化與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前已終止（在臨床I期）。

Bayer AG的F-18-CCR1為診斷用放射性配體，用于阿爾茨海默病的成像探索。

BX-471 被用于自身免疫病如銀屑病與器官移植相關(guān)的排異反應(yīng)，研發(fā)由Bayer主導(dǎo)，也已終止于臨床I期。

Mirostipen 是一款CCR1激動(dòng)劑，原用于骨髓抑制與造血干預(yù)，由Human Genome Sciences和武田制藥共同研發(fā)，也已終止。

另外還有些項(xiàng)目前在臨床階段無進(jìn)展：

Kyowa Kirin的Anti-CCR1 antibody 為CCR1單抗，用于炎癥和自身免疫疾病，目前處于藥物發(fā)現(xiàn)/早期研究階段。

AZD-4818（AstraZeneca）、CCX-354（Amgen）、BMS-457 與 BMS-817399 這幾款CCR1小分子拮抗劑則用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥等，目前均處于臨床前或早研階段。

除了針對單個(gè)靶點(diǎn)的藥物，還有兩款針對多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合多功能藥物（CCR3、CCR5）：

Macrophage inflammatory protein-1α analogue由Ligand開發(fā)，同時(shí)作用于CCR1與CCR5，是一款趨化因子類生物藥，探索用于HIV感染、化療誘導(dǎo)損傷等。

J-113863（Banyu） 同時(shí)拮抗CCR1與CCR3，用于多發(fā)性硬化等疾病，處于臨床前階段。

CCR1靶點(diǎn)目前暫無相關(guān)批準(zhǔn)上市藥物，其開發(fā)難點(diǎn)在于：·

受體冗余：CCR1 與 CCR5、CCR3 等趨化因子受體功能重疊，單靶點(diǎn)干預(yù)療效有限。

選擇性與安全性平衡：需避免影響正常免疫防御功能。

靶點(diǎn)驗(yàn)證缺乏結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)支撐：限制理性藥物設(shè)計(jì)（SBDD）。

CCR1 是連接炎癥、免疫與腫瘤的重要橋梁。盡管藥物研發(fā)面臨靶點(diǎn)冗余和選擇性挑戰(zhàn)，但在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤免疫治療與器官纖維化等領(lǐng)域仍展現(xiàn)出巨大潛力。

5. 締碼CCR1靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品

締碼現(xiàn)可提供一系列CCR1靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，產(chǎn)品包括重組蛋白、全長膜蛋白，重組單克隆抗體，生物素/PE標(biāo)記抗體及CDX切片。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了CCR1靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫，可在短短20天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。（400-006-0995 / 18062749453）

?蛋白&抗體&CDX切片

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100921	Human CCR1 Protein, hFc Tag
全長膜蛋白	FLP120094	Human CCR1-Strep full length protein-synthetic nanodisc
	FLP100094	Human CCR1 full length protein-synthetic nanodisc
重組單克隆抗體	DMC100465	Anti-CCR1 antibody(DMC465); IgG1 Chimeric mAb
生物素標(biāo)記抗體	DMC100465B	Biotinylated Anti-CCR1 antibody(DMC465); IgG1 Chimeric mAb
PE熒光標(biāo)記抗體	DMC100465P	PE-conjugated Anti-CCR1 antibody(DMC465); IgG1 Chimeric mAb
CDX切片	SLI100002	Balb/C nu MM.1S DiSliceX? SlideSet

• CCR1先導(dǎo)分子研究進(jìn)度

參考文獻(xiàn)：

1. Markl, F., et al., Utilizing chemokines in cancer immunotherapy. Trends Cancer, 2022. 8(8): p. 670-682.
2. Vilgelm, A.E. and A. Richmond, Chemokines Modulate Immune Surveillance in Tumorigenesis, Metastasis, and Response to Immunotherapy. Front Immunol, 2019. 10: p. 333.
3. Sanchez, J., et al., Influence of Chemokine N-Terminal Modification on Biased Agonism at the Chemokine Receptor CCR1. Int J Mol Sci, 2019. 20(10).
4. Gilchrist, A. and S.L. Echeverria, Targeting Chemokine Receptor CCR1 as a Potential Therapeutic Approach for Multiple Myeloma. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 846310.
5. Tian, Q., et al., Inflammatory Role of CCR1 in the Central Nervous System. Neuroimmunomodulation, 2024. 31(1): p. 173-182.