1月10日，和鉑醫(yī)藥與科倫博泰將其聯(lián)合研發(fā)的TSLP抗體HBM9378/SKB378的海外權(quán)益授權(quán)給Windward Bio。該交易總額高達(dá)9.7億美元。HBM9378/SKB378是一種全人源抗TSLP單克隆抗體，由和鉑醫(yī)藥與科倫博泰共同研發(fā)，旨在通過抑制胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）信號(hào)通路，調(diào)控免疫反應(yīng)，治療哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）等免疫相關(guān)疾病。9月15日，基石藥業(yè)宣布公司自身免疫與炎癥領(lǐng)域管線之一CS2015（OX40L/TSLP雙特異性抗體）入選2025年美國過敏，哮喘和免疫學(xué)會(huì)（ACAAI）年度科學(xué)會(huì)議。CS2015是一款同時(shí)靶向OX40L和TSLP的雙特異性抗體，通過雙重抑制Th2介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，為特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等2型炎癥性疾病提供新治療策略。
TSLP與多種疾病相關(guān)，尤其在哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、炎癥性腸病等過敏性與炎癥性疾病中起到核心作用。此外，新近研究表明TSLP在腫瘤免疫逃逸及自身免疫疾病中同樣發(fā)揮重要功能，使其成為一個(gè)極具潛力的治療靶點(diǎn)。[1]
1. TSLP結(jié)構(gòu)與受體復(fù)合物
TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，Thymic Stromal Lymphopoietin）是一種由上皮細(xì)胞分泌的Ⅱ型細(xì)胞因子，最初分離自小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞系，并被鑒定為淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)因子。[2]
- 分子結(jié)構(gòu)
TSLP屬于四α螺旋束細(xì)胞因子家族，其結(jié)構(gòu)與IL-7具有高度相似性。在人類基因組中，TSLP基因定位于5q22.1區(qū)域，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為一個(gè)含有159個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分泌形式為一個(gè)15-18kDa的糖蛋白。近年來，研究發(fā)現(xiàn)存在兩種剪接變體[3]：
長(zhǎng)型TSLP：經(jīng)典形式，參與過敏和炎癥反應(yīng)。
短型TSLP：功能尚不完全清楚，但可能與維持組織穩(wěn)態(tài)相關(guān)。
Fig 1. Comparison of thestructures of the two TSLP[3]
- 受體復(fù)合物
TSLP的信號(hào)通過一個(gè)異源二聚體受體介導(dǎo)，包括：TSLP受體（TSLPR，CRLF2）和IL-7受體α鏈（IL-7Rα），該受體復(fù)合物在多種免疫細(xì)胞表面表達(dá)，包括DCs、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞。在共同表達(dá)TSLPR和IL-7Rα的細(xì)胞中，三元復(fù)合物 TSLPR:TSLP:IL-7Rα的形成啟動(dòng)了信號(hào)傳導(dǎo)（Fig 2）。
Fig 2. TSLP and its signaling complex via a cooperative stepwise mechanism on the surface of cellular targets[4]
2. 表達(dá)分布與生理功能
TSLP被證實(shí)在人類多種組織中表達(dá)，尤其是氣道、皮膚及腸道上皮細(xì)胞。在免疫學(xué)上，TSLP被認(rèn)為是連接上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵橋梁，通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）、T細(xì)胞以及先天免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)并維持Th2型免疫反應(yīng)。[1]
Fig 3. Schematic representation of cellular targets of TSLP.[4]
- 表達(dá)分布
TSLP主要在屏障組織的上皮細(xì)胞中表達(dá)：
呼吸道：氣道上皮在病毒感染、污染物或過敏原刺激下分泌TSLP。
皮膚：角質(zhì)形成細(xì)胞在屏障損傷時(shí)大量產(chǎn)生TSLP。
腸道：腸道上皮細(xì)胞分泌TSLP，參與維持腸道穩(wěn)態(tài)。
此外，TSLP也在部分免疫細(xì)胞中低水平表達(dá)。
- 生理功能
免疫屏障作用：作為“上皮細(xì)胞因子”，TSLP通過激活DCs連接外界刺激與適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
促進(jìn)Th2應(yīng)答：TSLP條件下的DCs高表達(dá)OX40L，驅(qū)動(dòng)CD4+T細(xì)胞分化為Th2。
調(diào)節(jié)先天免疫：TSLP可直接作用于肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，增強(qiáng)過敏反應(yīng)。
維持免疫穩(wěn)態(tài)：低水平TSLP或短型TSLP可能參與免疫耐受和組織修復(fù)。
3. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
TSLP受體激活后可通過JAK-STAT、PI3K-AKT以及NF-κB等多條信號(hào)通路發(fā)揮作用：其中，TSLPR與IL-7Rα激活JAK1/JAK2并磷酸化STAT5，驅(qū)動(dòng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄；PI3K-AKT通路則促進(jìn)免疫細(xì)胞的存活與增殖；而NF-κB通路則誘導(dǎo)CCL17、CCL22等趨化因子表達(dá)，促進(jìn)Th2細(xì)胞募集。多條通路的協(xié)同作用最終導(dǎo)致Th2型免疫應(yīng)答增強(qiáng)，并與哮喘及過敏性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。[3]
Fig 4. Graphic representation of the pro-inflammatory TSLP mediated complex and its intracellular signalling pathways.[3]
4. TSLP靶點(diǎn)相關(guān)藥物
目前，TSLP靶點(diǎn)藥物研發(fā)主要集中在單克隆抗體類，并逐漸擴(kuò)展到吸入給藥、雙特異抗體、融合蛋白等新形式。
- 單克隆抗體藥物
在TSLP靶點(diǎn)藥物研發(fā)方面，目前已有特澤魯單抗（Tezepelumab）獲批上市，應(yīng)用于哮喘、鼻息肉、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎等多種過敏性疾病。處于III期臨床的代表藥物包括Bosakitug、SHR-1905等，主要針對(duì)哮喘、COPD和特應(yīng)性皮炎。II期臨床管線較為豐富，如Solrikitug、HBM-9378、CM-326、MG-014、QX-008N、Tavo-101等，覆蓋呼吸系統(tǒng)及皮膚病適應(yīng)癥。I期臨床藥物則以GB-0895、STSA-1201和APG333為代表，仍在驗(yàn)證安全性與有效性。與此同時(shí)，多個(gè)臨床前項(xiàng)目也在推進(jìn)，探索范圍擴(kuò)展至炎癥、自身免疫甚至脫發(fā)等新適應(yīng)癥，顯示出TSLP抑制劑在過敏性和免疫相關(guān)疾病治療中的廣闊前景。
- 雙特異性抗體藥
在TSLP藥物研發(fā)中，雙特異性抗體備受關(guān)注。已有CM512（康諾亞）和Lunsekimig（Sanofi）進(jìn)入II期臨床，主要針對(duì)哮喘和特應(yīng)性皮炎。I期管線則涵蓋多種設(shè)計(jì)，包括TSLP×c-Kit、IL-4Rα×TSLP、IL-11×TSLP等，適應(yīng)癥覆蓋呼吸、炎癥及自身免疫疾病。臨床前階段布局更為活躍，多家企業(yè)推進(jìn)IL-13、IL-33、IL-4Rα等與TSLP的雙抗組合。整體來看，TSLP雙抗管線呈現(xiàn)出多樣化設(shè)計(jì)與廣闊應(yīng)用前景。
- 其他類型藥物
在 TSLP 靶點(diǎn)藥物管線中，除單抗和雙抗之外，還涌現(xiàn)出多種創(chuàng)新藥物形式。三特異性抗體如 PF-07275315（IL-13 × IL-4 × TSLP, Pfizer）處于 II 期臨床，用于哮喘及特應(yīng)性皮炎；Fab片段抗體代表Ecleralimab（Novartis）也在 II 期，用于慢性阻塞性肺疾?。幻庖咔虻鞍兹?AZD8630（AstraZeneca/Amgen）用于哮喘，處于 II 期。納米抗體項(xiàng)目包括 LQ-043H（I 期，哮喘/慢阻肺）和 CXX-168（臨床前，哮喘）；合成多肽 Bicycle 46（臨床前）以及 小分子調(diào)節(jié)劑 ATB-1606（臨床前）針對(duì)哮喘、特應(yīng)性皮炎及炎癥性腸病。其他創(chuàng)新形式如 脂質(zhì)體藥物mnbTSLP-iLNPBUD5、親和體ABY-062，以及 siRNA 藥物 IL33/TSLP siRNA 與 ARO-TSLP 均處于臨床前階段，覆蓋哮喘、慢阻肺、鼻炎等適應(yīng)癥。整體來看，TSLP 靶點(diǎn)藥物在分子類型多樣化和適應(yīng)癥拓展方面具有廣闊的研發(fā)前景。
TSLP 是一種關(guān)鍵的上皮細(xì)胞因子，作為“上游驅(qū)動(dòng)分子”在哮喘、特應(yīng)性皮炎和其他過敏性疾病中發(fā)揮核心作用。隨著 Tezepelumab 的成功上市，TSLP 靶點(diǎn)已被驗(yàn)證為可行的治療途徑。未來，隨著對(duì)其分子機(jī)制和作用譜系的深入研究，TSLP 有望在更多疾病治療中展現(xiàn)應(yīng)用價(jià)值。
5.締碼TSLP靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品
締碼現(xiàn)可提供TSLP及其受體相關(guān)的重組蛋白（人/鼠源），單克隆抗體及參照抗體（含生物素/PE標(biāo)記抗體），我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了TSLP靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫，可快速在20天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。（400-006-0995 / 18062749453）
- TSLP靶點(diǎn)相關(guān)蛋白&抗體產(chǎn)品
- TSLP靶點(diǎn)先導(dǎo)抗體分子進(jìn)度
參考文獻(xiàn)
1. Poto, R., et al., TSLP: contrasting roles in cancer. Front Immunol, 2025. 16: p. 1627235.
2. Parnes, J.R., et al., Targeting TSLP in Asthma. J Asthma Allergy, 2022. 15: p. 749-765.
3. Smolinska, S., et al., Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), Its Isoforms and the Interplay with the Epithelium in Allergy and Asthma. Int J Mol Sci, 2023. 24(16).
4. Varricchi, G., et al., Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol, 2018. 9: p. 1595.
