GPRC5D是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體。GPRC5D在正常組織表達(dá)有限，但在多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞中獨立于BCMA特異性高表達(dá)。這一表達(dá)特性，使得GPRC5D成為繼BCMA后又一極具潛力的多發(fā)性骨髓瘤治療靶點。在剛結(jié)束的2023年底65屆美國血液協(xié)會（ASH）年會上，公布了多款GPRC5D靶點生物藥臨床試驗結(jié)果，這里我們重點展示了GPRC5D靶點雙抗和CAR-T細(xì)胞療法的臨床及臨床前研究進(jìn)展。
1、雙特異性抗體
1.1 Talquetamab
TALVEY?（talquetamab-tgvs）是由強生研發(fā)的一種針對GPRC5D x CD3的雙特異性抗體，已于2023年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療至少經(jīng)歷了四種先前療法的RRMM患者，也是目前所有GPRC5D靶向藥中臨床進(jìn)展最快的一款抗體藥。2023 美國血液學(xué)年會（ASH）上，強生公布了多項TALVEY?的臨床研究數(shù)據(jù)。
- 3377 Updated Results of Talquetamab, a GPRC5D×CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with Prior Exposure to T-Cell Redirecting Therapies: Results of the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study
之前 1/2 期MonumenTAL-1 研究（NCT03399799/NCT04634552）的結(jié)果表明，Talquetamab對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者有深度且持久的緩解，其中288名未接受過 T 細(xì)胞重定向療法（TCR）治療患者的總體緩解率 (ORR) 超過 71%，51例接受過TCR治療患者的總緩解率（ORR）為65%。最新更新的結(jié)果共納入70例先前接受過TCR治療的RRMM患者，結(jié)果顯示，Talquetamab在既往接受過BCMA CAR-T細(xì)胞治療患者中的ORR為72.9%，中位持續(xù)緩解時間（mDOR）>1年；在既往接受過BCMA BsAb治療患者中的ORR為52.2%；在既往接受過BCMA ADC和TCR治療患者中的ORR為75% [1]。
Table 1. ORR in patients with prior TCR數(shù)據(jù)來源 [1]
關(guān)于1/2 期MonumenTAL-1 研究（NCT03399799/NCT04634552），此次會議上還匯報了R/RMM患者中Talquetamab較少頻率/劑量的有效性和安全性（編號1010）；RRMM患者中Talquetamab的耐藥和復(fù)發(fā)機制（編號1933）。
- 1014 Talquetamab + Pomalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Safety and Preliminary Efficacy Results from the Phase 1b MonumenTAL-2 Study
MonumenTAL-2（NCT05050097）是一項Talquetamab與抗骨髓瘤藥物泊馬度胺（pom）聯(lián)合治療MM患者的多組1b期研究。此次強生展示了MonumenTAL-2研究中Talquetamab+pom的初步療效和安全性結(jié)果。結(jié)果顯示，Talquetamab聯(lián)合泊馬度胺可使RRMM患者或接受過兩種及以上治療（LOT）患者獲得快速、深度緩解。QW和Q2W隊列的ORR分別為86.7%和83.3%，完全緩解（CR）率分別為60%和44.4%，非常好的部分緩解率（VGPR）分別為86.7%和77.8%。QW隊列至首次緩解的中位時間為1.0個月，Q2W隊列為1.3個月。兩個隊列的6月PFS率分別為93.3%和88.9% [2]。
1.2 Lbl-034
4672 Lbl-034, a Highly Differentiated T-Cell Engaging Bispecific Antibody Targeting GPRC5D for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Lbl-034是由南京維立志博生物自主研發(fā)的一種靶向GPRC5D和CD3的人源化IgG1亞型非對稱型的雙特異性抗體，旨在對GPRC5D表達(dá)腫瘤細(xì)胞執(zhí)行T細(xì)胞介導(dǎo)的靶向攻擊。獨特的分子設(shè)計使LBL-034可以較高的結(jié)合力特異性結(jié)合到表達(dá)GPRC5D的腫瘤細(xì)胞上，并同時減少對T細(xì)胞的非特異性激活的風(fēng)險，從而增強了抗腫瘤療效和降低了潛在的免疫毒性風(fēng)險。維立志博在2023 ASH公布的臨床前結(jié)果顯示：Lbl-034可誘導(dǎo)GPRC5D產(chǎn)生強效的T細(xì)胞依賴性細(xì)胞殺傷作用，提高活化標(biāo)志物的表達(dá)和細(xì)胞因子釋放，增強抗腫瘤活性，同時降低CD3誘導(dǎo)的CRS風(fēng)險，具有良好的抗腫瘤活性。
目前Lbl-034已獲得FDA和NMPA臨床試驗批準(zhǔn)。現(xiàn)正在中國開展I期臨床NCT06049290，這是一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增且擴展的首次I/II 期臨床研究，旨在驗證Lbl-034在RRMM患者中的安全性和耐受性，確定其I/II期臨床試驗的推薦劑量，并評估其治療效果。
1.3 RG6234
1948 Co-Expression of GPRC5D, FcRH5 and BCMA Suggests That Targeting More Than One Cell Surface Marker May be a Viable Strategy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Biomarker Results from the Phase I Study of Forimtamig, a GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody
RG6234，又稱Forimtamig，是羅氏研發(fā)的一種新型2:1結(jié)構(gòu)的靶向GPRC5DxCD3雙特異性單克隆抗體，包含兩個與靶點結(jié)合的蛋白域和一個與CD3結(jié)合的蛋白域。目前臨床研發(fā)階段為Phase I。
羅氏在2023 ASH會議上公布了Forimtamig I期臨床研究中在生物標(biāo)志物上探索結(jié)果，GPRC5D和FcRH5在75.4%的MM 漿細(xì)胞 (MMPC)上共表達(dá)；其次是共表達(dá)GPRC5D和BCMA（中位數(shù)31.9%）或BCMA和FcRH5（中位數(shù)25.3%）。在大多數(shù)患者中很少觀察到雙陰性和三陰性MMPCs （在所有分析的患者中，只有0.5-6%的MMPC僅表達(dá)三個靶標(biāo)中的一個或不表達(dá)）。GPRC5D、FcRH5 和 BCMA 的共表達(dá)表明，靶向多個 MM 表面標(biāo)志物可能會導(dǎo)致對單個腫瘤細(xì)胞的雙重/三次打擊，以促進(jìn)快速和深度的腫瘤清除，并在RRMM 患者中實現(xiàn)持久的反應(yīng)。
2、三特異性抗體
456 Characterization of JNJ-79635322, a Novel BCMAxGPRC5DxCD3 T-Cell Redirecting Trispecific Antibody, for the Treatment of Multiple Myeloma
JNJ-79635322是強生開發(fā)的一種靶向BCMA/GPRC5D/CD3的三特異性抗體，由抗CD3結(jié)合域、抗BCMA結(jié)合域和抗GPRC5D結(jié)合域組成。該三特異性抗體利用對漿細(xì)胞進(jìn)行雙重抗原識別，有可能通過雙靶點親和力增強與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而有效清除惡性克隆群，并防止腫瘤抗原丟失介導(dǎo)的耐藥性。目前全球臨床最高研發(fā)階段為Phase I。
強生在2023 ASH上公布了JNJ-79635322的臨床前試驗結(jié)果，結(jié)果表明，JNJ-79635322可在體外多種骨髓瘤細(xì)胞系內(nèi)誘導(dǎo)強大的細(xì)胞毒性，同時伴有T細(xì)胞激活。值得注意的是，JNJ-79635322能夠有效地消除雙靶點（BCMA和GPRC5D）和單靶點（BCMA或GPRC5D）表達(dá)細(xì)胞。此外，在體內(nèi)，JNJ-79635322在小鼠MM細(xì)胞異種移植模型（表達(dá)單靶點的克隆H929 細(xì)胞）和兩種腫瘤消退模型（RPMI 8226 和 MM.1S 細(xì)胞）中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性 [3]。目前，JNJ-79635322治療骨髓瘤患者的劑量遞增1期研究正在進(jìn)行中（NCT05652335）。
3、CAR-T細(xì)胞療法
3.1 BMS-986393
219 BMS-986393 (CC-95266), a G Protein–Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D)–Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Results from a Phase 1 Study
BMS-986393（CC-95266）是百時美施貴寶（“BMS”）研發(fā)的靶向GPRC5D的自體CAR-T細(xì)胞療法。目前臨床最高研究階段phase I。BMS在2023 ASH會議上分享了一項首次人體、多中心、開放標(biāo)簽I期研究，評估BMS-986393在先前接受過三種及以上療法的RRMM患者中的作用。本研究的主要目的是確定BMS-986393的安全性、耐受性和最大耐受劑量和/或推薦的Ⅱ期劑量(RP2D)，次要目的包括初步療效的評估。
公布的結(jié)果顯示，在可評估療效的患者中，不同劑量的ORR為86%（55/64），在既往接受過BCMA靶向療法（包括CAR-T細(xì)胞）的患者中，ORR為75%（21/28），CR為38%（24/64）。在既往未接受BCMA靶向治療的患者中，ORR為94.4%（34/36），CR為38.9%（14/36）。所有治療患者的中位隨訪時間為5.9個月（范圍，0.0-24.0）。其中150×106 CAR-T細(xì)胞劑量組 （推薦的二期劑量），ORR為91.3%，CR為43.5%。
Figure 1. Best overall response (A) by dose level and (B) according to prior BCMA treatment (efficacy-evaluable analysis set) 數(shù)據(jù)來源 [4]
在這項首次人體研究中，BMS-986393在所有測試的劑量水平下都表現(xiàn)出可控的安全性和深度持久緩解。CRS和ICANS型神經(jīng)毒性大多級別較低，在300×106和450×106 CAR-T細(xì)胞劑量下，≥3級事件增加。少數(shù)患者發(fā)生了1/2級的脫靶TRAEs。
3.2 締碼生物，廣州百暨基因和云南920醫(yī)院GPRC5D CAR T Cell Therapy
3472 Safety and Efficacy of GPRC5D CAR T Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients
這篇關(guān)于GPRC5D CAR T 細(xì)胞治療的IIT臨床報道，是由締碼生物聯(lián)合廣州百暨基因在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第920醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兩地開展GPRC5D CAR-T臨床研究。此款療法是一款第二代 GPRC5D CAR-T細(xì)胞療法，由結(jié)合GPRC5D的scFv（源自人源化兔單克隆抗體）、4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3ze信號結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)前全球臨床最高研發(fā)階段為：探索性臨床IIT研究。締碼生物CEO馬東暉博士在2023 ASH會議上展示了部分臨床試驗（NCT05739188）結(jié)果。
NCT05739188是一項單中心、開放標(biāo)簽、單臂的I期研究，旨在評估抗GPRC5D CAR-T 細(xì)胞療法在RRMM受試者中的有效性和安全性。迄今為止，此項試驗總共入組了7名RR MM患者，其中包括3名既往接受過BCMA CAR-T 治療的患者。所有患者均在2023年2月7日至2023年11月13日期間接受自體CAR T細(xì)胞輸注并進(jìn)行臨床評估。總體緩解率為85.7%（6/7），其中5例完全緩解（CR）,1例部分緩解（PR）,1例無緩解（NR）。該NR患者此前未表現(xiàn)出對BCMA CAR-T 療法有反應(yīng)，用FACS分析證實其腫瘤細(xì)胞上不存在BCMA和GPRC5D。就目前的結(jié)果而言，GPRC5D CAR T細(xì)胞療法在RR MM患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效和可耐受的安全性?，F(xiàn)在這項臨床試驗仍然在繼續(xù)招募患者……
4、締碼GPRC5D靶點產(chǎn)品助力新藥研發(fā)
締碼是一家專注于提供可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司，擁有創(chuàng)新型功能膜蛋白開發(fā)、單B細(xì)胞先導(dǎo)抗體發(fā)現(xiàn)、抗體工程改造與功能驗證平臺。締碼現(xiàn)可提供GPRC5D靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)，產(chǎn)品涵蓋多種屬活性蛋白、流式驗證單抗及參照抗體。服務(wù)涵蓋人源化、親和力成熟、PTM風(fēng)險位點去除。為助力GPRC5D靶點藥物研發(fā)，締碼現(xiàn)針對流式推薦抗體Anti-GPRC5D antibody(DM91); Rabbit mAb (DME100091)和免疫組化推薦抗體Anti-GPRC5D antibody(DM61); Rabbit mAb (DME100061)試用裝申請活動。
ELISA驗證
FC驗證
Figure 3. Flow cytometry analysis of antigen binding of rabbit anti-human GPRC5D mAb (DME100091). (A) DME100091 does not bind to Jurkat cells that do not express GPRC5D. (B) A clear peak shift of DME100091 was seen compared to the control when incubated with GPRC5D-expressing MM.1S cells, indicating strong binding of DME100091 to GPRC5D. Antibodies were incubated at 5 μg/mL.
ELISA驗證
IHC驗證
Figure 5. IHC staining of H929 cells A. with rabbit anti-GPRC5D mAb (Cat# DME100061) at 5.9 ug/ml. B. with another anti-GPRC5D mAb (Cat# DME100090) at 8.8 ug/ml. DME100061 can specifically react with GPRC5D in IHC application.
- 試用裝申請
- 活動時間：2024年1月1日-1月31日
- 活動對象：終端客戶
- 活動說明：該活動不與其他優(yōu)惠同享，本活動最終解釋權(quán)歸締碼生物科技有限公司所有。
- 其他GPRC5D產(chǎn)品試用：締碼生物已自研多種GPRC5D相關(guān)抗體產(chǎn)品，若您需要PE標(biāo)記或Biotin標(biāo)記的產(chǎn)品，可在表單中填寫您的需求，提交后1個工作日內(nèi)會有締碼工作人員與您聯(lián)系。
- 申請方式：掃描下方二維碼填寫申請表單。提交后會有締碼工作人員與您聯(lián)系，以便確認(rèn)相關(guān)信息。
參考文獻(xiàn)：
[1]Andrzej J Jakubowiak，et al. 2023 ASH. Poster 3377.
[2]Jeffrey V Matous, et al. 2023 ASH. Oral 1014.
[3]Ram Pillarisetti, et al. 2023 ASH. Oral 456.
[4]Susan Bal, MD, et al. 2023 ASH. Oral 219.
