上一篇我們重點介紹了減肥藥熱門靶點G蛋白偶聯(lián)受體75（GPR75），本次的主題是另一個用于治療成人肥胖的新興靶點激活素2型受體（Activin A Receptor Type 2，ActRII）。區(qū)別于現(xiàn)今獲批的減重藥物，這些藥物雖然能夠使肥胖患者的體重下降，卻也同時造成患者的肌肉喪失。這可能會老年人服用這種藥物可能會變得虛弱，使其更容易發(fā)生意外。而靶向ActRII受體傳導信號通路有望在驅動脂肪流失的同時，增加患者身體的肌肉組成。那ActRII究竟是什么？其具體的作用機理又是什么？目前有哪些藥企巨頭布局了這個靶點？

1、ActRII結構

ActRII屬于較大的TGF-β受體家族，可調節(jié)轉化生長因子β配體的信號。目前激活素II型受體有兩種ACVR2A和ACVR2B，其中，ACVR2A（又稱為ActRIIA）最早是由Mathews LS等人于1991年鑒定為為激活素A的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶 [1]；ACVR2B（又稱為ActRIIB）是由Harrison CA等人于2005年發(fā)現(xiàn) [2]。ActRII的生物學功能與激活素I型受體（ActRI）是密不可分的，目前鑒定出來的激活素I型受體有7種，包括ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和ALK7 [3]。兩種類型的激活素受體均具有約500個氨基酸殘基，都是單次跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括具有配體結合活性的富含 Cys 的胞外結構域（約110 個氨基酸殘基）、一個跨膜結構域（約 26 個氨基酸殘基）和一個胞內結構域（約 360 個氨基酸殘基）組成。

Figure 1. The structure of Activin A Receptors

與II型受體不同，I型受體在激酶結構域之前的細胞內近膜區(qū)域附近有一個獨特的GS結構域。在配體結合復合物中，II型受體磷酸化I型受體GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘基，然后進行信號傳導 [4]。磷酸化將該區(qū)域從抑制劑FKBP12蛋白的對接位點轉變?yōu)槠涞孜颯mad家族轉錄因子的對接位點 [5]。ActRII參與許多生理過程，包括生長、細胞分化、體內平衡、成骨、細胞凋亡和許多其他功能。

2、ActRII信號通路

如下圖所示，激活素、肌肉生長抑制素（GDF8，Myostatin）和GDF11通過ActRII和ActRI觸發(fā)信號傳導。ActRII是主要的配體結合受體，它會以高親和力結合配體形成配受體復合物；配體/ActRII復合物會進一步招募ActRI并與之結合；結合后，ActRI會被ActRII磷酸化并激活。Smad2和3是激活素/TGF-β特異性Smad，可由活化的ActRI磷酸化。在細胞核中，Smad2/3/4 復合物通過其他的轉錄輔因子調節(jié)基因表達。不依賴Smad的通路（例如MAPK）也在激活素受體的下游被激活。抑制素通過與ActRII和β聚糖形成高親和力復合物來拮抗激活素。卵泡抑素、肌生長抑制素前肽和受體胞外域抑制細胞外空間中激活素和相關因子的活性，以防止配體/受體相互作用。

Figure 2. ActRII signaling pathway

激活素與ActRII結合后觸發(fā)的信號是機體胚胎發(fā)育、器官形成、激素合成、細胞分化、免疫調節(jié)等重要生理活動的執(zhí)行者。該通路的異常與多種疾病高度相關，包括代謝性和免疫性等多種疾病類型，如骨骼肌肉萎縮、肥胖、貧血、肺纖維化。以肥胖和心力衰竭為例，激活素通路可直接促進脂質儲存和心肌細胞蛋白降解，最終導致內臟脂肪積累和心肌收縮受阻。
GDF8是 TGF-β 超家族成員，是肌肉生長的負調節(jié)因子。肌肉生長抑制素與ACVR2B結合，并在較小程度上與 ACVR2A 結合。GDF8/ActRII通路已被確定為調節(jié)骨骼肌大小的關鍵。

3、ActRII靶點臨床研究進展

目前全球范圍內約有2款ActRII蛋白產品上市，有6款ActRII產品進入到臨床階段，其中4款為ActRII蛋白，2款為抗體。

• Sotatercept

Sotatercept是由Acceleron研發(fā)的一款“first-in-class”的ActRIIA-Fc融合蛋白，早在2021年，該藥物獲得FDA授予的突破性療法認定。2021年10月，默沙東以115億美元收購Acceleron，獲得Sotatercept。Sotatercept將ActRIIA經過改造的細胞外域與抗體的Fc端融合在一起。它可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。Sotatercept已于2024年3月26日獲批FDA上市，用于治療肺動脈高壓（PAH）患者。

• Luspatercept

Luspatercept（羅特西普）是由BMS開發(fā)的一款ActRIIB-Fc融合蛋白，由人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc結構域與活化素受體IIB（ActRIIB）的細胞外結構域融合而成。2014年7月和8月，Luspatercept分別獲得治療β-地中海貧血中間型和重度和骨髓增生異常綜合征（MDS）的孤兒藥資格認定。2019年11月，Luspatercept首次獲FDA批準上市，用于治療需要定期輸注紅細胞（RBC）的成人β-地中海貧血；次年4月，Luspatercept被FDA批準用于低危MDS成人患者相關的貧血治療。

• Bimagrumab

Bimagrumab最早是由諾華和MorphoSys開發(fā)的一款靶向激活素Ⅱ型A/B（ActRⅡA/B）的單克隆抗體，通過結合ActRⅡA/B來阻斷ActRⅡA/B信號通路傳導，具有治療肌肉萎縮和肥胖癥的潛力。2016年針對包涵體肌炎的三項臨床試驗NCT01925209、NCT02573467、NCT01669174表明，bimagrumab未能明顯改善患者的6MWD、肌肉力量和握力，只是單純的增加肌肉量，這無疑是給bimagrumab澆上了一盆冷水。

2017年2月，一項關于bimagrumab針對患有肥胖和II型糖尿病患者的臨床II期研究（NCT03005288）的開展，讓bimagrumab的商業(yè)前景重新被看好，也為2023年禮來收購Versanis Bio奠定基礎。因為，禮來明確表示這一收購的主要目的是Versanis的先導管線bimagrumab。目前在臨床上該藥主要開發(fā)肥胖適應癥。

• KER-012

KER-012是由美國生物技術公司Keros Therapeutics開發(fā)的一款蛋白質治療候選產品，由與人類抗體Fc結構域部分融合的ActRIIB的修飾配體結合結構域組成。KER-012被設計用于結合并抑制包括激活素A和激活素B在內的TGF-β配體的信號轉導，從而潛在地增加骨骼質量。同時，KER-012介導的對激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信號通路的潛力。目前，Keros正在針對KER-012開展一項探討KER-012聯(lián)合背景療法治療成人肺動脈高壓(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。該項臨床研究是一項臨床II期研究，目前正處于招募狀態(tài)，針對的適應癥為PAH。

• KER-050

KER-050是由Keros Therapeutics開發(fā)的一種工程化配體陷阱，由ActRIIA的修飾配體結合域與人類抗體Fc結構域部分融合組成。該融合蛋白旨在通過抑制TGF-β家族蛋白的一部分信號傳導來促進造血作用來增加紅細胞和血小板的產生。目前，Keros正在針對KER-050在臨床上開展2項II期臨床研究（NCT04419649和NCT05037760），對應的適應癥分別為：骨髓增生異常綜合癥&血球減少和骨髓纖維化。兩項臨床研究當前均處于招募狀態(tài)。

• LAE102

LAE102是由來凱醫(yī)藥開發(fā)的一款針對ActRIIA的單克隆抗體，具有對腫瘤生長、免疫激活、造血發(fā)育等有調控作用。來凱醫(yī)藥對于LAE102最早的定位是癌癥治療領域的核心管線之一。針對LAE102的腫瘤臨床試驗分別于2023年5月和2024年2月獲得FDA和CDE批準。今天3月11日，來凱醫(yī)藥宣布已向FDA遞交LAE102減肥適應癥臨床試驗申請，完成中美雙報。此消息一出，來凱醫(yī)藥的股價實現(xiàn)翻倍增長。

4、締碼生物ActRII相關產品及服務助力ActRII生物藥研究

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產品和服務的生物技術公司。針對ActRII，締碼生物已開發(fā)人ACVR2A和ACVR2B重組蛋白產品，這些蛋白產品均利用哺乳動物表達系統(tǒng)重組表達，最大程度保留蛋白功能，如需定制其他種屬蛋白及相關抗體服務，歡迎留言咨詢。此外，締碼擁有以下四大特色技術平臺，可為先導分子開發(fā)提供技術支持。

• DiMPro?功能性膜蛋白開發(fā)平臺 (ECD, Synthetic Nanodisc, VLP)；
• 締碼單克隆抗體單B細胞先導抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺(已經完成400+藥靶，5000+兔單抗分子的開發(fā))
• DiLibrary?抗體工程改造平臺(抗體人源化、抗體親和力成熟、PTM去除等)
• 抗體功能驗證平臺(CAR-T、ADC抗體功能評估等)

靶點	產品貨號	產品名稱
ACVR2A	PME101550	Human ACVR2A Protein, hFc Tag
ACVR2B	PME101551	Human ACVR2B Protein, hFc Tag
	BME100228	Anti-ACVR2B(bimagrumab biosimilar) mAb

參考文獻：
[1] Mathews LS, Vale WW: Expression cloning of an activin receptor, a predicted transmembrane serine kinase. Cell. 1991, 65: 973-982.
[2] Harrison CA, Gray PC, Vale WW, Robertson DM: Antagonists of activin signaling: mechanisms and potential biological applications. Trends Endocrinol Metab. 2005, 16: 73-78.
[3] Feng XH, Derynck R: Specificity and versatility in tgf-beta signaling through Smads. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005, 21: 659-693.
[4] J.L. Wrana, L. Attisano, R. Wieser, F. Ventura, J. Massague, Mechanism of activation of the TGF-beta receptor. Nature, 370, 6488 (1994), 341– 347.
[5] M. Huse, T.W. Muir, L. Xu, Y.G. Chen, J. Kuriyan, J. Massague, The TGF beta receptor activation process: an inhibitor- to substrate-binding switch. Mol. Cell, 8, 3 (2001), 671– 682.