人滋養(yǎng)細胞表面抗原2（TROP2）又稱為腫瘤相關鈣信號傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在許多實體瘤中表現(xiàn)出高表達，是國內(nèi)外藥企巨頭爭相布局藥物研發(fā)的靶點之一。當前靶向TROP2的生物藥集中在ADC賽道，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前臨床上靶向TROP2的ADC藥物共計有11項，其中處于臨床III期的2項，臨床II期的有7項，臨床I期的有2項。在詳述TROP2-ADC藥物研究進展之前，我們先簡述下TROP2的結構特點及作用。
1、TROP2的結構特點及作用
TROP2是一種癌相關抗原，是分子大小為36 kDa的單次跨膜的表面糖蛋白。TROP2蛋白由四部分組成，包含323個氨基酸，其中1-26aa為疏水性先導肽，27-274aa為胞外結構域，275-297aa為跨膜結構域，剩下的298-323aa為胞質(zhì)尾區(qū)。此外，TROP2蛋白的4個潛在潛在N-連接糖基化位點集中在胞外結構域，分別位于33、120、168和208號氨基酸上。TROP2胞質(zhì)尾區(qū)具有保守的結構基序，這些結構基序?qū)ROP2依賴性信號傳導至關重要。此外，TROP2胞質(zhì)尾區(qū)還包含一個保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點，其中303位絲氨酸殘基突變可以使TROP2失去刺激腫瘤生長的能力。
Figure 1. The structure of TROP2 [1]
TROP2主要過表達于各種人類上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常組織中表達量很低。此外，TROP2的表達程度與疾病的惡性程度相關。而且TROP2過表達可通過調(diào)節(jié)鈣離子信號通路、細胞周期蛋白表達及降低纖黏蛋白黏附作用來促進腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2蛋白的表達在正常組織和癌組織中存在明顯的差異，正是這種差異化的表達特點使其成為研究人員開發(fā)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的新興靶點。
2、TROP2-ADC藥物研究進展
2.1 TROP2-ADC臨床III期藥物研究進展
SKB264（亦稱為MK-2870）是由四川科倫藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前最高研發(fā)階段為臨床三期，可用于乳腺癌、非小細胞肺癌和三陰性乳腺癌的治療。在今年10月剛結束的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上，由科倫生物與默沙東聯(lián)合推出的TROP2-ADC（SKB264）用于治療激素受體陽性（HR+）和人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）。其I/II 期單臂臨床研究結果證實SKB264 (MK-2870) 在 HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和有效的抗腫瘤活性。
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）是由第一三共株式會社利用其專有的DXd ADC技術設計研發(fā)的TROP2-ADC。Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過可裂解的四肽連接子，與喜樹堿類衍生物連接組成。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌和乳腺癌。與SKB264一道，第一三共&阿斯利康在今年10月剛結束的ESMO大會上公布了Dato-DXd針對肺癌治療的首個III期研究TROPION-Lung01中期數(shù)據(jù)，與多西他賽相比，Dato-DXd展現(xiàn)出了中位無進展生存期的顯著改善（4.4個月 vs 3.7個月），TROPION-Lung01也成為了首個ADC藥物在后線治療的非小細胞肺癌患者中，對比多西他賽取得陽性結果的III期臨床研究。
2.2 TROP2-ADC臨床II期藥物研究進展
Anti TROP2 antibody drug conjugate ADC（Fudan University）是由復旦大學研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療三陰性乳腺癌。2023年03月01日，由復旦大學在中國大陸開展臨床二期試驗，用于治療三陰性乳腺癌，目前該試驗還尚未開始招募。
STI-3258，又稱為ESG-401，是由上海詩健生物科技有限公司和東曜藥業(yè)有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，由重組人源化抗Trop2單抗通過專有的穩(wěn)定可裂解接頭與SN38偶聯(lián)組成。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療膀胱癌、肺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和實體瘤。2023年6月4日，詩健生物在2023年ASCO會議上公布了ESG401首次在人體研究中的初步數(shù)據(jù)：在33例可評估療效患者中，12例患者達到部分緩解（PR），4例達到持續(xù)≥24周的疾病穩(wěn)定（SD）。在11例有效劑量三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，客觀緩解率（ORR）為36%（4/11），疾病控制率（DCR）為64%（7/11）。而在13例有效劑量HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR為62%（8/13），DCR為77%（10/13）。
SHRA1921是由上海恒瑞醫(yī)藥有限公司和蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過可裂解連接子將抗TROP2 lgG1與SHR9265偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療唾腺癌和實體瘤。恒瑞醫(yī)藥在2023年AACR會議上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：SHR-A1921具備更長的半衰期、更高的穩(wěn)定性和更優(yōu)的安全性。在中國I期臨床試驗的50+受試者中也顯示出令人信服的療效和良好的安全性。截止2022年10月21日，在可評估的患者中，ORR為33.3%，疾病控制率（DCR）為80.0%。
FDA-018-ADC是上海復旦張江生物醫(yī)藥基于自己的Linker-Drug（BB05）平臺研發(fā)的新一代ADC藥物，通過BB05將TROP2抗體和拓撲異構酶I抑制劑偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療乳腺癌和三陰性乳腺癌。
BL-M02D1是由成都百利多特生物藥業(yè)和四川百利藥業(yè)研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過可裂解連接子將新型TROP2抗體與喜樹堿衍生物（Ed-04）偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療非小細胞肺癌和實體瘤。
MHB-036C由明慧醫(yī)藥基于其自主研發(fā)的新一代拓撲異構酶抑制劑ADC技術平臺研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實體瘤。
9MW2921由邁威（上海）生物科技股份有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種TOP1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實體瘤。
LCB84由LegoChem Biosciences研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種通過其專有的定點綴合技術ConjuAll將TROP2人源化 IgG1 抗體和單甲基 auristatin E (MMAE)偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實體瘤。
2.3 TROP2-ADC臨床I期藥物研究進展
DAC-002（又稱JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物TROP2-ADC，通過智能鏈接體將抗TROP2單抗與抗微管蛋白Tubulysin B類似物偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療小細胞肺癌。
BAT8008是由百奧泰生物制藥股份有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過自主研發(fā)的可剪切連接子將重組人源化抗TROP2 抗體與毒性小分子拓撲異構酶 I 抑制劑偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療實體瘤。
3、締碼生物TROP2相關產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務的生物技術公司。公司擁有完善的多穿膜蛋白制備平臺Nanodisc、獨特的先導抗體分子序列庫、創(chuàng)新的抗體人源化平臺和成熟的CAR T體外/體內(nèi)功能分析驗證平臺，旨在讓藥企跨過單抗平臺建立和先導分子篩選的門檻，有更多的時間聚焦于藥靶的生物學機制和可成藥性研究，從而更快地推進臨床管線。
締碼生物可提供提供TROP2靶點全系列產(chǎn)品（活性蛋白、流式驗證兔單抗及陽參抗體）與服務（抗體人源化及親和力成熟）可滿足CD47抗體藥相關研究。此外，我們還制備了TROP2抗體的B細胞種子庫，最快20天可完成TROP2先導分子篩選，極大節(jié)約您的研發(fā)周期。歡迎咨詢合作。
針對ADC靶點，締碼生物建立了一整套ADC臨床前藥效學評價平臺，歡迎合作垂詢>>
- 重組蛋白
Human Trop2 Protein, mFc-His Tag (PME100501)
Figure 2. Validation data of purified Human TROP2 Protein, mFc-His Tag (PME100501) on SDS-PAGE (left); TROP2 protein (PME100501) can bind Anti-Trop2 Neutralizing antibody (BME100023) in a linear range of 0.13-16.0 ng/ml (right).
- 兔單抗
Figure 3. HEK293 cell line transfected with irrelevant protein (A) and human Trop2 (B) were surface stained with Rabbit anti-Trop2 monoclonal antibody 1μg/ml (clone: DM76) followed by Alexa 488-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody.
- 所有TROP2產(chǎn)品
| 貨號 | 產(chǎn)品 | |
| 蛋白 | PME100766 | Human Trop2 Protein, His Tag |
| PME100501 | Human Trop2 Protein, mFc-His Tag | |
| PME-M100013 | Mouse Trop2 Protein, hFc Tag | |
| 抗體 | DME100076 | Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb |
| DME100075 | Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100074 | Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| DME100075B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100076B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb | |
| DME100074B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| 陽參抗體 | BME100023 | Anti-Trop2 (sacituzumab biosimilar) mAb |
參考文獻：
[1] Lenart S , Lenart P , Smarda J , et al. Trop2: Jack of All Trades, Master of None[J]. Cancers, 2020.
