從市場(chǎng)情報(bào)提供商Future Market Insights, Inc.（FMI）今年9月12日發(fā)布的博客中了解到，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 藥物市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)明顯，而且增速令人驚訝。FMI預(yù)測(cè)SLE藥物市場(chǎng)在未來(lái)幾年更將出現(xiàn)強(qiáng)勁擴(kuò)張。2020年，該市場(chǎng)價(jià)值為 1833億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到驚人的3291.8 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)為5%。報(bào)告還表明SLE市場(chǎng)的增長(zhǎng)可歸因于生物制劑和靶向療法的進(jìn)步、對(duì)疾病機(jī)制的深入了解、臨床試驗(yàn)和研究計(jì)劃和政府針對(duì)罕見病治療的計(jì)劃等。那究竟有哪些藥企布局了SLE藥物呢？在此之前，我們先簡(jiǎn)單了解下SLE的背景。

1、SLE概述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞核成分的自身抗體，從而導(dǎo)致多樣化的臨床表現(xiàn)。盡管SLE的確切病理仍不清楚，但它的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及環(huán)境因素、遺傳、表觀遺傳、免疫等多因素的相互作用。其中，免疫調(diào)節(jié)障礙是主要的發(fā)病機(jī)制。

Figure 1. Immunobiology of systemic lupus erythematosus [1]

SLE的免疫調(diào)節(jié)障礙主要涉及微環(huán)境中先天/適應(yīng)性免疫因素與細(xì)胞之間的相互作用，并y誘發(fā)免疫反應(yīng)。其中，中性粒細(xì)胞是一個(gè)非常重要的觸發(fā)因素。在SLE中，由于活性氧 (ROS) 水平高，IL-18受體增強(qiáng)會(huì)觸發(fā)中性粒細(xì)胞失調(diào)[2]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)增強(qiáng)，這與狼瘡中B細(xì)胞分泌IgG2增多有關(guān)[3]。中性粒細(xì)胞脫顆粒會(huì)增加促炎細(xì)胞因子 (IFN-?) 的分泌，而這可加劇狼瘡[4]。先天免疫受體（如Toll樣受體TLRs）具有識(shí)別病原體相關(guān)分子模式 (PAMP)，可通過(guò)關(guān)聯(lián)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)來(lái)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)激活。細(xì)菌或真菌PAMPs的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和TLR6位于細(xì)胞表面，而核酸（單鏈/雙鏈RNA或DNA）的 TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于內(nèi)體膜上[5]。其中，TLR7和TLR9與SLE發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，因?yàn)楹凶陨砗怂岢煞值难h(huán)免疫復(fù)合物激活漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞 (pDC)后，TLR7和TLR9介導(dǎo)其產(chǎn)生IFNα [6]。TLR7能夠調(diào)節(jié)生發(fā)中心的濾泡外B細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)自身抗體的產(chǎn)生，而TLR9能夠限制TLR7的刺激活性，表明其在狼瘡病因中具有保護(hù)作用[7]。血小板含有功能性TLR7，該受體負(fù)責(zé)血小板的激活，從而導(dǎo)致血小板-白細(xì)胞聚集，可能參與病毒攻擊后啟動(dòng)免疫系統(tǒng) [8]。研究還發(fā)現(xiàn)，其他TLRs，如TLR2和TLR4，在SLE患者的唾液中也有高表達(dá)，然而，在狼瘡患者中，慢性牙周炎的存在表明它們的表達(dá)較低[9]。

2、全球SLE藥物研究進(jìn)展

不完全統(tǒng)計(jì)，針對(duì)適應(yīng)癥SLE，目前全球共有478款藥物。其中，臨床前藥物數(shù)量最多，共計(jì)93款；已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物數(shù)量為72款；臨床2期和臨床1期分別有64款和63款；處于無(wú)進(jìn)展和已終止?fàn)顟B(tài)的藥物數(shù)量共計(jì)102款。綜合而言，該制藥行業(yè)賽道在研發(fā)階段藥物數(shù)量較多，且已有大量藥物取得批準(zhǔn)上市，具有較高的發(fā)展?jié)摿Α?br>從布局的藥企方面分析，大型制藥公司如Pfizer Inc.、Novartis AG、Bristol Myers Squibb Co.等，雖然擁有較多的藥物進(jìn)入臨床階段，但批準(zhǔn)上市的藥物數(shù)量相對(duì)較少。相比之下，中小型公司如江蘇恒瑞醫(yī)藥、Amgen, Inc.、AstraZeneca PLC等，雖然進(jìn)入臨床階段的藥物數(shù)量較少，但批準(zhǔn)上市的藥物數(shù)量豐富。從靶點(diǎn)角度而言，涉及CD19的臨床藥物最多，其次是BTK和TYK2。這里主要從靶點(diǎn)維度展示臨床藥物及布局企業(yè)。

2.1 靶向CD19的SLE藥物

目前全球SLE藥物涉及CD19靶點(diǎn)的已上市和臨床階段藥物共計(jì)49款，其中，有近一半（23款）處于臨床1期；已批準(zhǔn)上市和正在申請(qǐng)上市的共計(jì)6款；處于臨床2期和3期的共有6款。在這些藥物中，靶向CD19單靶點(diǎn)藥物數(shù)量最多（30款）；其次是BCMA&CD19雙靶點(diǎn)藥物，有7款（點(diǎn)擊了解更多BCMA在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展>>）；靶向CD19&CD20、4-1BB&CD19、CD19&CD3雙靶點(diǎn)的藥物數(shù)量都為2；靶向CD19&IL15R、CD19&CD32B、CD19&IL-2Rβ及CD19&PD-1雙靶點(diǎn)的要數(shù)量各一款；此外，還有兩款藥分別靶向CD19&CD2&CD3和CD19&CD28&CD3三靶點(diǎn)。

2.2 靶向Toll樣受體TLR的SLE藥物

目前全球范圍內(nèi)，靶向Toll樣受體TLR的SLE在研藥物共計(jì)9款，其中靶向TLR7&TLR8雙靶點(diǎn)的藥物有5款；藥物類型涵蓋重組蛋白（1款）、小分子化藥（7款）和單克隆抗體（1款）。目前臨床研究進(jìn)展最快的是Delta Crystallon BV的Recombinant alpha Crystallin B、默克的Enpatoran和Bristol Myers Squibb的Afimetoran，均處于臨床2期。

Recombinant alpha Crystallin B也稱為DC-TAB或SER-101，是一種重組人類HspB5，靶向的是TLR2靶點(diǎn)，能夠在髓系細(xì)胞群中誘導(dǎo)持久的致耐受性途徑，目前正由Serenity Bioworks推進(jìn)臨床應(yīng)用，用于治療狼瘡性腎炎。enpatoran是由德國(guó)默克開發(fā)的TLR7/8拮抗劑，已證明其可特異性抑制多種配體激活TLR7/TLR8。已知TLR7和TLR8的激活可刺激抗體產(chǎn)生、干擾素（IFN）和其它細(xì)胞因子的分泌、細(xì)胞成熟以及其它保護(hù)性宿主機(jī)制的激活。抑制其激活可降低SLE和CLE患者的疾病活動(dòng)度、狼瘡急性發(fā)作嚴(yán)重程度以及糖皮質(zhì)激素需求。默克正在針對(duì)enpatoran開展一項(xiàng)2期臨床研究，旨在評(píng)估該藥在皮膚型紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的有效性和安全性。此外，BMS開發(fā)的afimetoran也是TLR7/8拮抗劑，作用機(jī)理與enpatoran一致，目前也處于臨床II期。

2.3 靶向BTK的SLE藥物

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶，參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞成熟、增殖、分化、凋亡、細(xì)胞遷移等過(guò)程。BTK異常活化會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞受體信號(hào)通路過(guò)度活躍，與B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?；诖耍珺TK抑制劑在血液瘤領(lǐng)域取得了巨大的成功。由于自免疾病通常涉及自身反應(yīng)性B細(xì)胞的異常選擇和激活以及隨后的自身抗體產(chǎn)生，這使得BTK成為自身免疫性疾病的一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)SLE適應(yīng)癥，全球在研的靶向BTK藥物共計(jì)14款，其中13款是小分子化藥，1款是蛋白水解靶向嵌合體。小分子化藥目前已有2款上市，1款處于臨床3期，5款處于臨床2期；蛋白水解靶向嵌合體目前還處于臨床前研究階段。

除了以上靶點(diǎn)，針對(duì)SLE適應(yīng)癥，也有不少小眾靶點(diǎn)，比如CD40L、CD74、DHODH、S1PR1等，這里展示了部分僅針對(duì)SLE適應(yīng)癥臨床階段的藥物及在研機(jī)構(gòu)。

3、締碼生物現(xiàn)貨先導(dǎo)分子助力自免藥物研發(fā)

締碼生物是一家成立于2018年的生物技術(shù)公司，專注于為生物制藥公司提供產(chǎn)品和服務(wù)，已開發(fā)出針對(duì)400+個(gè)熱門藥靶的5,000+現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子，所有抗體都具備獨(dú)特的抗體序列及驗(yàn)證數(shù)據(jù)。未來(lái)幾年，締碼將開發(fā)出針對(duì)所有可成藥靶點(diǎn)的現(xiàn)貨抗體分子，加快生物制藥公司抗體藥臨床前開發(fā)的步伐。

締碼生物擁有多個(gè)自主研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，包括：

• DiMPro?膜蛋白表達(dá)平臺(tái)：利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)和Nanodisc先進(jìn)技術(shù)制備和純化各種全長(zhǎng)穿膜蛋白，包括多個(gè)GPCR蛋白和離子通道。
• DIMA mAbs單B細(xì)胞單克隆抗體開發(fā)平臺(tái)：已完成400+個(gè)可成藥靶點(diǎn)的先導(dǎo)抗體開發(fā)，獲得5,000+個(gè)抗體分子的IgG序列信息及驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
• DiLibrary?哺乳動(dòng)物細(xì)胞展示為基礎(chǔ)的抗體工程平臺(tái)：適用于抗體人源化、親和力成熟等改造，篩選出的抗體具有更高的可成藥性及親和力。
• DiTag? ADC抗體檢測(cè)試劑：有效評(píng)估ADC抗體的效率。

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