腫瘤細胞免疫逃逸的關鍵機制之一是通過免疫抑制信號分子的超表達。正常情況下，CD47（也稱為整合素相關蛋白（IAP），屬于免疫球蛋白超家族成員，介導一系列如細胞增殖，遷移，T細胞活化，和吞噬作用。）有助于維持良性細胞在生理條件下的免疫耐受，以確保自體細胞不會被不適當?shù)赝淌伞５@也給了腫瘤細胞可乘之機：許多不同類型的癌癥細胞利用CD47高表達，介導癌細胞的免疫逃逸，逃避“被吃”的命運。
CD47在癌細胞中的過表達（尤其是血液腫瘤）
（數(shù)據(jù)來源 Proteinatlas）
1、CD47介導免疫耐受機制
CD47和SIRPα（信號調節(jié)蛋白α，表達于所有髓系細胞(即巨噬細胞、粒細胞、單核細胞和髓系樹突狀細胞)和神經(jīng)細胞的質膜上，是一種跨膜糖蛋白，調節(jié)細胞遷移和細胞的吞噬活性以及免疫穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)網(wǎng)絡的形成，同時也是CD47的內源性配體。）之間的相互作用通過磷酸化激活SIRPα，從而招募和激活SHP磷酸酶，進而介導肌球蛋白2a（Myosin 2a）去磷酸化，肌動蛋白發(fā)生解聚，導致巨噬細胞對攜帶CD47的細胞收縮吞噬作用減弱，從而負調節(jié)吞噬作用。
2、CD47靶點開發(fā)
阻斷CD47-SIRPα抑制性信號傳導并促進巨噬細胞吞噬腫瘤細胞是開發(fā)CD47靶點藥物的主要思路。
（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）
基于該思路，研發(fā)人員可開發(fā)不同類型的CD47-SIRPα阻斷劑：
（數(shù)據(jù)來源Hongcheng Yang, et al. Cancer Med. 2019）
對于各種阻斷劑的效果，目前還沒有太多的數(shù)據(jù)對比，大部分臨床試驗都處于臨床一期，已公布的數(shù)據(jù)多集中在抗CD47抗體藥物試驗上。
鑒于CD47普遍存在（CD47由造血系統(tǒng)的非惡性細胞表達，包括正常紅細胞，衰老紅細胞和血小板），抗CD47抗體作為抗癌治療的潛在問題包括脫靶效應，從而造成貧血等副作用：2017年，Arch Oncology終止了抗CD47單克隆抗體Ti-061的實體瘤I / II期臨床試驗；2018年，Celgene停止招募抗CD47單克隆抗體CC-90002的臨床試驗用于治療AML；2020年，Surface Oncology悄悄下線抗CD47單克隆抗體SRF231管線。
以至于市場不斷看衰CD47靶點,所幸后續(xù)又借助Forty Seven和天境生物翻身。
3、瓶頸&改進
目前開發(fā)CD47阻斷劑繞不開細胞毒性（貧血和血細胞減少癥等）這個坎，先行者們如何破的局，我們來看看他們給出的解決方案
Forty Seven & magrolimab
用預激給藥的方法減低重度貧血的發(fā)生:所有患者均先接受1mg/kg的初始劑量，然后再開始給予既定的爬坡劑量。臨床數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)異、可持續(xù)的療效，且患者的血液數(shù)據(jù)一定程度上得到改善。而后的事情我們都知道，吉利德49億美元收購了Forty Seven。
天境生物 & TJC4
通過添加紅細胞復篩步驟，獲得差異化優(yōu)勢的TJC4抗體：保留抗體特異性結合阻斷CD47信號表位，但與正常紅細胞上CD47微弱結合，不會引起紅細胞凝集現(xiàn)象，最大限度地減少抗體注射后帶來貧血等副作用。這也是吸引艾伯維就TJC4與天境生物達成29億美元全球戰(zhàn)略合作的主要原因吧。（Arch Oncology開發(fā)的AO-176，宜明昂科的IMM01也都具有相同特性。）
（數(shù)據(jù)來源 網(wǎng)絡，侵刪）
其他方案
另外，像開發(fā)SIRPα融合蛋白，只結合腫瘤細胞的CD47而非紅細胞表面的CD47；改進Fc結構域，對Fcγ受體無活性，從而降低CD47抑制劑對血液的毒性；或者開發(fā)CD47和XX的雙特異性抗體，通過和腫瘤細胞表面的其他特異性靶點結合而避開與正常組織CD47的結合，降低CD47靶點相關毒性；再者開發(fā)抗SIRPα抗體，直接回避結合紅細胞表位CD47而阻斷CD47-SIRPα信號。這些方案有效性暫無過多臨床數(shù)據(jù)支撐，還有待試驗的驗證。
目前來看，天境生物的TJC4最為成功，也是因為其獨特的差異化抗體分子。締碼生物目前已成功完成CD47/SIRPα功能抗原制備，CD47參照抗體（magrolimab biosimilar）制備，以及不結合紅細胞的差異化CD47單克隆抗體分子和SIRPα單克隆抗體分子。而CD47/SIRPα-締碼單克隆抗體B細胞種子庫，能夠快速篩選更多差異化分子，極大節(jié)約您的研發(fā)周期。歡迎咨詢合作。
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| ECD重組蛋白 | PME100008 | Human CD47 Protein, mFc-His Tag |
| PME-M100012 | Mouse CD47 Protein, hFc Tag | |
| PME-C100048 | Cynomolgus CD47 Protein, hFc Tag | |
| 全長蛋白 | FLP100039 | Human CD47 full length protein-synthetic nanodisc |
| FC驗證抗體 | DME100212 | Anti-CD47 antibody(DM212); Rabbit mAb |
| 參照抗體 | BME100001 | Anti-CD47 (magrolimab biosimilar) mAb |
| BME100050 | Anti-CD47 (magrolimab biosimilar;IgG1) mAb | |
| BME100076 | Anti-CD47(lemzoparlimab biosimilar) mAb | |
| 生物素標記抗體 | BME100001B | Biotinylated Anti-CD47 (magrolimab biosimilar) mAb |
| BME100050B | Biotinylated Anti-CD47 (magrolimab biosimilar;IgG1) mAb | |
| BME100076B | Biotinylated Anti-CD47(lemzoparlimab biosimilar) mAb | |
| DME100048B | Biotinylated Anti-CD47 antibody(DM49); Rabbit mAb | |
| DME100212B | Biotinylated Anti-CD47 antibody(DM212); Rabbit mAb |
