抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody-Drug Conjugate, ADC) 通過將靶向抗體的精準(zhǔn)性與細(xì)胞毒性藥物的高效性相結(jié)合，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破。盡管如此，傳統(tǒng)的ADC常常面臨各種臨床挑戰(zhàn)，包括療效不佳、不良反應(yīng)顯著以及耐藥性的產(chǎn)生，從而限制了其更廣泛的臨床應(yīng)用[1]，同時也促使了ADC藥物的迭代優(yōu)化。對于傳統(tǒng)ADC藥物的迭代優(yōu)化主要集中在ADC 三個關(guān)鍵組成部分：抗體、連接子和有效載荷。前面，我們已經(jīng)匯總了雙特異性ADC藥物的研究進(jìn)展，這里，我們進(jìn)一步匯總了全球目前在研的雙載荷ADC藥物管線。

1、雙載荷ADC藥物的優(yōu)勢

雙載荷ADC，顧名思義，就是在同一抗體上偶聯(lián)兩種相同或不同機制的有效載荷，旨在克服傳統(tǒng)單載荷ADC的局限性，提升療效并擴大適應(yīng)癥范圍。原則上雙載荷ADC優(yōu)勢主要包含四個方面：
一是，協(xié)同殺傷效應(yīng)：雙載荷ADC可通過組合兩種作用機制互補的細(xì)胞毒性藥物，同時靶向腫瘤細(xì)胞不同的生存途徑，從而顯著增強殺傷效果。二是，克服耐藥性：雙載荷設(shè)計通過引入不同耐藥機制的藥物，可延緩或逆轉(zhuǎn)耐藥性的產(chǎn)生。三是，拓寬治療窗口：雙載荷ADC通過優(yōu)化兩種藥物的劑量比例，可在保持療效的同時降低單一藥物的毒性。四是，多維度調(diào)控腫瘤微環(huán)境：部分雙載荷ADC將細(xì)胞毒性藥物與免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合，既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，又能激活免疫系統(tǒng)，形成“免疫原性細(xì)胞死亡”效應(yīng)，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而實現(xiàn)多維度調(diào)控腫瘤微環(huán)境。

Figure 1. The Structure of Dual-payload ADCs [1]

2、雙載荷ADC藥物研究進(jìn)展

整體而言，全球雙載荷ADC的研發(fā)目前還處于早期探索階段，進(jìn)入臨床試驗的管線寥寥無幾，但全球布局這一賽道的“選手”并不少，這也進(jìn)一步證明了雙載荷ADC賽道的火爆。

2.1 國內(nèi)雙載荷ADC藥物研究進(jìn)展

中國作為ADC藥物研發(fā)主力軍，創(chuàng)新賽道上肯定也少不了中國企業(yè)的身影。除了活躍在ADC賽道上的恒瑞醫(yī)藥、多禧生物、康寧杰瑞和宜聯(lián)生物外，雙載荷ADC賽道上也出現(xiàn)了以康弘藥業(yè)、親和力生物、拓濟醫(yī)藥和愛科瑞思為代表的新銳“選手”。

HS-20089是由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款靶向B7-H3的雙載荷ADC，聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與RNA聚合酶抑制劑，針對卵巢癌的I期試驗顯示疾病控制率(DCR)達(dá)70%。

杭州多禧在2025 AACR年會上公布了DXC018臨床前數(shù)據(jù)。DXC018具有雙表位結(jié)合和雙載荷遞送功能，它能夠以高親和力結(jié)合HER2結(jié)構(gòu)域II和IV，從而確保其靶向特異性和治療有效性。其載荷由抗代謝抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成，可有效誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞毒性作用。

SKB315是科倫博泰采用差異化連接子技術(shù)開發(fā)的一款靶向HER2的雙載荷ADC，臨床前數(shù)據(jù)提示對曲妥珠耐藥模型有效。

科倫博泰在此次AACR會議上共公布了兩條雙載荷ADC管線臨床前數(shù)據(jù)，分別是KHN922和KH815。KHN922由針對HER3的人源化IgG1抗體（patritumab）與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TopoIi）和RNA聚合酶II抑制劑（RNA POL IIi）偶聯(lián)而成。KHN922采用半胱氨酸和糖基化位點抗體偶聯(lián)技術(shù)，實現(xiàn)了約7.5（3.9+3.6）的平均藥物抗體比（DAR），具有適宜的DAR、較高的SEC純度、均質(zhì)的粒徑分布和良好的熱穩(wěn)定性。KHN922的雙重作用機制能夠同時抑制RNA合成并誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，在臨床前研究中展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤效果、克服治療耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的能力。不同于KHN922，KH815是靶向TROP2的雙載荷ADC候選分子，與KHN922的載荷和偶聯(lián)技術(shù)相同。KH815作為一款具有獨特作用機制的雙毒素ADC，在臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果、克服耐藥性的能力以及可接受的安全性。

康寧杰瑞開發(fā)的JSKN021是一款雙抗雙載荷ADC，即同時靶向一種靶向EGFR和HER3的雙負(fù)載ADC。JSKN021分別通過可切割接頭與Fc上的聚糖，等比例偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素T01（Alphatecan，一種新型 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑）和MMAE。JSKN021與T01有效載荷具有均一的DAR4，與MMAE具有均一的DAR2。其在多個CDX模型中，顯示出比單有效載荷ADC更強的腫瘤抑制效果。

啟德醫(yī)藥利用其自主開發(fā)的國際領(lǐng)先智能化連續(xù)偶聯(lián)平臺技術(shù)(iLDC)開發(fā)布局了10條ADC藥物管線，目前有5條進(jìn)入臨床。其中，啟德醫(yī)藥于2023年4月將GQ1010的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利（不包括大中華地區(qū)）獨家授權(quán)給Pyramid Biosciences，此次合作的預(yù)付款高達(dá)2,000萬美元的大額預(yù)付款。2025年1月，啟德醫(yī)藥向Biohaven授予其同類首創(chuàng)ADC藥物GQ1011的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，該協(xié)議總金額超過130億美元。啟德醫(yī)藥目前布局的2條雙載荷ADC管線雖然并未披露靶點和管線名稱，但成果依然讓人期待。

親和力生物利用其開發(fā)的腫瘤微環(huán)境激活（TMEA）平臺開發(fā)了多款小分子藥物偶聯(lián)物(SMDC)、ADC和雙負(fù)載ADC。在此次AACR上，親和力生物展示了利用其TMEA平臺開發(fā)的雙載荷ADC例如IMD526（HER2-ADC）、IMD2126（PD-L1-ADC）和IMD2113（EGFR&TROP2-ADC）的臨床前數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，在各種PBMCs-CDX模型中，雙負(fù)載TMEA-ADC均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性，并誘導(dǎo)腫瘤完全消退，且無明顯毒性。

RC138，由榮昌生物開發(fā)，是一款靶向Claudin 18.2的雙載荷ADC，結(jié)合MMAE與TLR激動劑，用于胃癌的臨床前研究顯示顯著免疫激活效應(yīng)。

除了這些已公布管線信息的玩家，還有部分玩家沒有公布管線詳情的雙載荷ADC信息，比如拓濟醫(yī)藥，只知道管線名稱為TJ 102，靶向的是CDH6與FRα兩個靶點，有效載荷信息尚未公布；而新銳“玩家”愛科瑞思，目前公布的有兩條雙載荷ADC管線，一條是靶向HER2的ADC2202，另一條是靶向TROP2的ADC2192，但所用載荷均未公布。

2.2國外雙載荷ADC藥物研究進(jìn)展

國外的雙載荷ADC玩家以Adcoris、CrossBridge、Sutro和Araris等為代表，布局管線均還只處于臨床前階段。

CrossBridge Bio是一家美國生物技術(shù)公司，去年11月才完成了1000萬美元的私募融資，主攻方向便是雙荷載ADC。從其官網(wǎng)披露的管線來看，目前CrossBridge Bio已在雙載荷ADC賽道上布局了4條管線。4條管線中僅披露了CB-120的相關(guān)信息。CB-120是一款靶向TROP-2的雙載荷ADC，載荷為exatecan和ATR抑制劑，是其研發(fā)進(jìn)度最快的一款A(yù)DC產(chǎn)品。

HMBD-802是Hummingbird Bioscience利用其第四代ADC平臺融合了AI驅(qū)動的Rational抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)（RAD）和雙有效載荷連接子技術(shù)開發(fā)的一款靶向HER2雙載荷ADC，并以1:1的DAR實現(xiàn)兩種有效載荷（Topo1i+ATRi）的協(xié)同遞送，目前臨床前研究階段。

Araris Biotech是雙載荷ADC領(lǐng)域的領(lǐng)先玩家，其創(chuàng)新型連接子偶聯(lián)平臺AraLinQ可實現(xiàn)，無需改造抗體，就能夠在抗體的特定氨基酸上連接載荷，這一技術(shù)可通過高效的一步反應(yīng)將多個協(xié)同抗癌載荷偶聯(lián)到單一抗體上?；谶@一技術(shù)平臺，Araris在連續(xù)兩屆的AACR上大放異彩。在去年的AACR上，Araris公布了兩條雙載荷ADC管線，HER2 ADC（有效載荷是兩種不同的TOP1i）和NaPi2b ADC（有效載荷是兩種不同的TOP1i）的臨床前數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)的公布，給Araris帶來了總金額高達(dá)19.2億美金的交易。今年的AACR，Araris更是帶來的是一個靶向Nectin-4的三payload ADC，采用了兩種不同的Topo1i加MMAE的組合。數(shù)據(jù)公布后將引起什么樣的故事，我們拭目以待。

Sutro Biopharma于2025年年初經(jīng)歷了裁員近50%、CEO換人、關(guān)閉工廠、放棄研發(fā)7年的核心藥物的戰(zhàn)略調(diào)整，將重心全部放到了下一代ADC，聚焦三款臨床前項目，其中一款便是雙載荷ADC。目前，Sutro Biopharma披露了兩條靶向HER2的雙載荷ADC管線，STRO-00X和STRO-00Y，載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶毒素和PARP相關(guān)抑制劑，其他細(xì)節(jié)暫未披露。除了以上玩家，布局雙載荷ADC的玩家還有BrickBio、Catena Biosciences、Mersana和Celltrion。

3、締碼ADC抗體發(fā)現(xiàn)解決方案

締碼生物科技有限公司是一家專注于為生物制藥公司提供產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。不同于傳統(tǒng)CRO公司，我們提供經(jīng)過功能驗證的現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子。目前，我們已開發(fā)出針對500+熱門藥靶的5000+現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子，有確定的抗體序列以及抗體驗證數(shù)據(jù)。您無需等待，可即刻引進(jìn)數(shù)據(jù)包進(jìn)行分子測試。同時，針對ADC抗體發(fā)現(xiàn)，建立了一整套ADC臨床前藥效學(xué)評價平臺。