近年來(lái)，趨化因子受體在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)展及組織修復(fù)中的作用日益受到關(guān)注。C-X-C趨化因子受體7（C-X-C chemokine receptor type 7，CXCR7），也稱(chēng)為ACKR3（Atypical Chemokine Receptor 3），作為CXCL12/CXCL11的非典型受體，因其獨(dú)特的信號(hào)機(jī)制和在多種疾病中的功能角色，成為了靶向藥物研發(fā)的重要新星。

1. CXCR7結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1.1 結(jié)構(gòu)

CXCR7屬于非典型GPCR家族（ACKR），其在結(jié)構(gòu)上展現(xiàn)出一些與典型GPCRs截然不同的特征，尤其是在其胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域。首先，CXCR7的N末端結(jié)構(gòu)獨(dú)特，21位和26位半胱氨酸（Cys）可形成一個(gè)特有的二硫鍵，從而構(gòu)建一個(gè)穩(wěn)定的N-terminal loop，這一內(nèi)環(huán)結(jié)構(gòu)被認(rèn)為與配體識(shí)別和受體穩(wěn)定性密切相關(guān)。此外，CXCR7還在第七跨膜區(qū)（TM7）和其上方的胞外環(huán)（通常被稱(chēng)為ECL4）之間存在另一個(gè)重要的二硫鍵，這一結(jié)構(gòu)在大多數(shù)GPCR中并不常見(jiàn)，可賦予CXCR7獨(dú)特的構(gòu)象穩(wěn)定性和構(gòu)象特異性，有助于其對(duì)CXCL12和CXCL11等趨化因子進(jìn)行高親和力結(jié)合。這些二硫鍵的存在不僅增強(qiáng)了CXCR7在胞外區(qū)域的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，也在其調(diào)節(jié)趨化因子活性、調(diào)控細(xì)胞遷移和調(diào)節(jié)GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的非典型功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。^[1]

Fig 1. The struture of chemokine receptor CXCR7(ACKR3).^[1]

1.2 表達(dá)

CXCR7在人體B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，并參與CXCR4的信號(hào)調(diào)控與配體清除功能。^[2]

1.2.1 正常生理狀態(tài)

CXCR7在外周血中祖細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中的表面表達(dá)極低，但在次級(jí)淋巴器官（如脾臟邊緣區(qū) B 細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等）可檢測(cè)到其表達(dá)。此外，CXCR7在心臟、神經(jīng)組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞及胚胎發(fā)育期中也呈高表達(dá)，如在成年小鼠中，脾臟紅髓、邊緣區(qū)B細(xì)胞以及海馬、嗅球神經(jīng)細(xì)胞和 CD31⁺ 血管細(xì)胞均有顯著分布。^[2] 

1.2.2病理狀態(tài)

• 腫瘤

CXCR7在多種實(shí)體瘤（包括乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）中顯著上調(diào)，常與侵襲力增強(qiáng)、血管生成和不良預(yù)后相關(guān)。^[3] 研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)30%的乳腺癌樣本中 CXCR7高表達(dá)，并且腫瘤血管中表達(dá)更高，與整體及無(wú)肺轉(zhuǎn)移生存期顯著相關(guān)。^[4] 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，CXCR7高表達(dá)患者預(yù)后顯著較差（HR ~2.8），與常規(guī)治療末期存活率降低有關(guān)，同時(shí)腫瘤及其血管組織均可檢測(cè)到CXCR7陽(yáng)性表達(dá)，而正常腦組織中幾乎不表達(dá) CXCR7。

• 炎癥與心血管疾病

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者其血小板表面CXCR7表達(dá)上調(diào)，與較低的ADP和TRAP誘導(dǎo)聚集反應(yīng)相關(guān)，提示其可能具有抗血栓功能。藥理激動(dòng)ACKR3（如小分子VUF11207）可誘導(dǎo)platelet內(nèi)吞并下調(diào)聚集反應(yīng)，相比CXCL12有差異性信號(hào)調(diào)節(jié)作用。^[5]

• 自身免疫與炎癥病理

CXCR7在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦炎(EAE)等免疫病模型中其表達(dá)顯著增加。其表達(dá)可被細(xì)胞因子如 IL?1β、CXCL8、LPS等誘導(dǎo)上調(diào)，參與炎癥微環(huán)境和免疫細(xì)胞遷移調(diào)節(jié)。^[2]

2. CXCR7介導(dǎo)的信號(hào)

CXCR7主要通過(guò)β?arrestin招募啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，如ERK和Akt通路，促進(jìn)細(xì)胞生存與遷移。由于CXCR7具有多種配體，它能夠通過(guò)多種作用方式觸發(fā)下游效應(yīng)，尤其是在 CXCL12/CXCR4/CXCR7相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)方面。CXCR7最早被發(fā)現(xiàn)的功能之一是其“清道夫”活性，以調(diào)節(jié)表達(dá) CXCR4 的細(xì)胞的遷移能力：當(dāng)與趨化因子結(jié)合后，CXCR7會(huì)發(fā)生內(nèi)化，并將配體降解于溶酶體中。^[6] 因此，CXCR7能夠調(diào)控胞外CXCL12的濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié) CXCL12/CXCR4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。在CXCL12/CXCR4/CXCR7軸中，CXCR7常通過(guò)異源二聚體方式修飾CXCR4信號(hào)，增強(qiáng)或干擾CXCR4的趨化功能。此外，在乳腺癌等模型中，該軸調(diào)控ERK?PKM2?β-arrestin 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞糖代謝重編程，促進(jìn)增殖與侵襲，CXCR7相較于CXCR4更主導(dǎo)此代謝效應(yīng)。

Fig 2. Schematic representation of signaling pathways for CXCR7(ACKR3).^[6] 

3. CXCR7相關(guān)疾病及藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

3.1 CXCR7相關(guān)疾病

• 腫瘤

CXCR7在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤等。其高表達(dá)常與腫瘤侵襲性增強(qiáng)、轉(zhuǎn)移能力提升及預(yù)后不良相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抗凋亡以及新生血管形成，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。^[3]

• 心血管疾病

在心肌梗死、缺血再灌注等模型中，CXCR7對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，可抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)組織修復(fù)。其在心臟發(fā)育中也發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控功能，特別是在內(nèi)皮-心肌相互作用方面。^{[2, 3]}

• 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

CXCR7在多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病及中風(fēng)恢復(fù)中呈現(xiàn)上調(diào)趨勢(shì)，可能通過(guò)影響神經(jīng)元存活、膠質(zhì)細(xì)胞激活及血腦屏障通透性發(fā)揮作用。^[2]

• 炎癥與自身免疫疾病

CXCR7調(diào)控免疫細(xì)胞的遷移與炎癥因子的表達(dá)，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等疾病中被認(rèn)為是潛在的治療靶點(diǎn)。^[2]

3.2 藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

CXCR7作為新興靶點(diǎn)，目前已進(jìn)入多個(gè)適應(yīng)癥的藥物研發(fā)階段。主要藥物類(lèi)型包括小分子拮抗劑、單克隆抗體及相關(guān)信號(hào)干擾分子。

• 小分子拮抗劑

CCX771 由 ChemoCentryx 開(kāi)發(fā)，曾在實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦炎(EAE)小鼠模型中顯著緩解多發(fā)性硬化癥狀，同時(shí)抑制膠質(zhì)瘤增殖并提高生存率；還可降低高脂模型中VLDL水平，減輕動(dòng)脈粥樣化。不過(guò)，該分子在某些環(huán)境下也表現(xiàn)出β?arrestin 招募能力，其拮抗／激動(dòng)特性存在爭(zhēng)議。

ACT-1004-1239是一種口服活性CXCR7拮抗劑，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化具備優(yōu)良藥代動(dòng)力學(xué)性能，并能拮抗 CXCL11/12 誘導(dǎo)的β?arrestin招募；給藥模型中明顯提升循環(huán)CXCL12水平，正在朝臨床評(píng)價(jià)推進(jìn)。

• 單克隆抗體類(lèi)

X7Ab為功能性中和抗體，可通過(guò)阻斷CXCR7與配體結(jié)合來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，目前在動(dòng)物模型中具有顯著抗腫瘤活性（未在公開(kāi)文獻(xiàn)詳細(xì)披露結(jié)構(gòu)或臨床數(shù)據(jù)）。

• 聯(lián)合干預(yù)策略

考慮CXCR4與CXCR7的協(xié)同作用，聯(lián)合拮抗CXCR4（如 AMD3100）和CXCR7的藥物可能在腫瘤治療、干細(xì)胞動(dòng)員方面展現(xiàn)更優(yōu)療效，是未來(lái)研究熱點(diǎn)之一。

CXCR7的開(kāi)發(fā)仍處于臨床前及早期臨床階段，目前缺乏上市藥物。此外，CXCR7異于常規(guī)GPCR信號(hào)機(jī)制，其表達(dá)特異性與復(fù)雜的β-arrestin信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，使得藥物評(píng)估與模式開(kāi)發(fā)具挑戰(zhàn)性。

4. CXCR7靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品

由于CXCR7屬于GPCR家族，其結(jié)構(gòu)具有高度動(dòng)態(tài)性，胞內(nèi)環(huán)區(qū)域較短，傳統(tǒng)的表達(dá)和純化方式往往難以滿足功能研究及藥物篩選的需求。為解決這一難題，我們基于 Synthetic Nanodisc技術(shù)，采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，成功構(gòu)建了類(lèi)生理狀態(tài)下穩(wěn)定呈現(xiàn)構(gòu)象的 CXCR7-Nanodisc全長(zhǎng)膜蛋白產(chǎn)品。該產(chǎn)品高度保留膜蛋白的天然結(jié)構(gòu)特征，顯著提升了抗體結(jié)合分析、功能驗(yàn)證和小分子/配體篩選的可行性與準(zhǔn)確性。

• 數(shù)據(jù)展示

Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100095)

Biotinylated Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc(Cat.No.FLP100095B)

此外，我們還提供重組蛋白，以及多種形式的重組單克隆抗體（包括未標(biāo)記、Biotin標(biāo)記及PE標(biāo)記），以滿足不同科研及藥物開(kāi)發(fā)階段的實(shí)驗(yàn)需求。我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了CXCR7靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫(kù)，可快速在20天內(nèi)篩選出客戶(hù)所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢(xún)。（400-006-0995 / 18062749453）

• CXCR7相關(guān)產(chǎn)品目錄

產(chǎn)品類(lèi)型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱(chēng)
重組蛋白	PME100228	Human CXCR7 Protein, hFc Tag
全長(zhǎng)膜蛋白	FLP120095	Human CXCR7-Strep full length protein-synthetic nanodisc
	FLP100095	Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc
	FLP100095B	Biotinylated Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc
重組單克隆抗體	DMC100443	Anti-CXCR7 antibody(DMC443); IgG1 Chimeric mAb
	DMC100443B	Biotinylated Anti-CXCR7 antibody(DMC443); IgG1 Chimeric mAb
	DMC100443P	PE-conjugated Anti-CXCR7 antibody(DMC443); IgG1 Chimeric mAb

• CXCR7靶點(diǎn)先導(dǎo)分子進(jìn)度

參考文獻(xiàn)

1. Szpakowska, M., et al., Mutational analysis of the extracellular disulphide bridges of the atypical chemokine receptor ACKR3/CXCR7 uncovers multiple binding and activation modes for its chemokine and endogenous non-chemokine agonists. Biochem Pharmacol, 2018. 153: p. 299-309.

2. Garcia-Cuesta, E.M., et al., The Role of the CXCL12/CXCR4/ACKR3 Axis in Autoimmune Diseases. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: p. 585.

3. Wang, C., W. Chen, and J. Shen, CXCR7 Targeting and Its Major Disease Relevance. Front Pharmacol, 2018. 9: p. 641.

4. Behnam Azad, B., et al., Targeted Imaging of the Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3/CXCR7) in Human Cancer Xenografts. J Nucl Med, 2016. 57(6): p. 981-8.

5. Cebo, M., et al., Platelet ACKR3/CXCR7 favors antiplatelet lipids over an atherothrombotic lipidome and regulates thromboinflammation. Blood, 2022. 139(11): p. 1722-1742.

6. Duval, V., et al., Emerging Roles of the Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3) in Cardiovascular Diseases. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 906586.