2024年，核藥賽道的交易讓人目不暇接……
3月，AstraZeneca斥資24億美元收購專注于開發(fā)新一代放射性偶聯(lián)藥物（RDC）的生物制藥公司Fusion Pharmaceuticals。4月，Novartis投入近27.1億美元，與PeptiDream達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)多款大環(huán)態(tài)靶向偶聯(lián)核藥。5月，Novartis又以10億美元的預(yù)付款收購Mariana Oncology，從而獲得Mariana Oncology的創(chuàng)新放射性藥物管線和平臺。同月，Eli Lilly投入11億美金與Aktis Oncology達(dá)成多靶點(diǎn)研發(fā)合作協(xié)議，利用Aktis Oncology的新型迷你蛋白技術(shù)平臺開發(fā)抗癌放射性藥物。6月，Eli Lilly又與Radionetics達(dá)成合作，引進(jìn)其小分子GPCR靶向核藥技術(shù)。同時，Eli Lilly獲得10億美元收購Radionetics的排他權(quán)。9月，Sanofi投入3.56億美元與放射性制藥公司RadioMedix和OranoMed達(dá)成了針對AlphaMedix的授權(quán)許可的協(xié)議……
關(guān)于各大藥企巨頭對核藥布局的新聞還在不斷更新，核藥賽道似乎變成了藥企大佬的必爭之地，那核藥究竟是什么？目前熱門的核藥靶點(diǎn)及針對的適應(yīng)癥又有哪些？
1、核藥簡介
核藥也稱為放射性藥物或核素偶聯(lián)藥物，是指含有放射性同位素用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的一類特殊藥物。根據(jù)用途，核藥可分為診斷用核藥和治療用核藥。診斷用核藥是利用放射性同位素進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷，主要包括臟器顯像用和功能測定用兩類藥物。診斷用核藥可結(jié)合伽馬照相機(jī)（如PET或SPECT），從分子水平上研究病變組織功能、生化代謝和基因異常表達(dá)變化等，從而實(shí)現(xiàn)生理病理過程的快速、無損及實(shí)時成像。治療用核藥是是指患者通過口服或注射放射性藥物能夠高度選擇性濃集在病變組織，通過其載荷放射性同位素在衰變過程中釋放的各種射線殺傷腫瘤組織。
Figure 1. The general structure of radiopharmaceuticals
近年來前列腺特異性膜抗原（PSMA）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）、人表皮生長因子受體2（HER2）等新靶點(diǎn)在放射治療技術(shù)（RLT）中的應(yīng)用，加速了治療用核藥的發(fā)展。那究竟是哪些靶點(diǎn)在核藥賽道上炙手可熱？目前相關(guān)藥物的研究進(jìn)展又是如何？
2、“火熱”的核藥靶點(diǎn)
不完全統(tǒng)計(jì)，全球核藥藥物共有801款，其中受監(jiān)管批準(zhǔn)上市的藥物有20種；臨床1期和臨床2期的藥物數(shù)量合計(jì)達(dá)到149種，這表明這個賽道具有較高的可行性；無進(jìn)展、暫停及終止的藥物數(shù)量共計(jì)有204款；另外，還有289種藥物處于臨床前階段，這也意味著制藥公司依然在不斷地推動新的藥物研發(fā)。就靶點(diǎn)而言，當(dāng)前全球藥物研發(fā)主要集中在PSMA、FAP和HER2等靶點(diǎn)，其中PSMA有26個藥物處于臨床各階段研發(fā)中。PSMA和FAP的藥物研發(fā)較為成熟，而且已有部分藥物獲得批準(zhǔn)上市。與之相比，針對SSTR、SSTR2和PDL1等靶點(diǎn)的藥物研發(fā)數(shù)量相對較少，且大部分仍處于臨床前或早期階段。這里重點(diǎn)羅列了熱門靶點(diǎn)的臨床階段藥物研究進(jìn)展。
2.1 PSMA
PSMA，也稱為谷氨酸羧基肽酶II（GCPII），是一種跨膜糖蛋白酶，存在于細(xì)胞表面，具有羧肽酶和葉酸水解酶的活性。PSMA在正常前列腺組織和非前列腺組織中的表達(dá)水平極低，但在前列腺癌組織中的表達(dá)量是正常組織的100-1000倍。因此，PSMA成為了前列腺癌及其轉(zhuǎn)移組織的影像診斷和靶向放射性核素治療以及免疫治療的靶標(biāo)。目前全球針對PSMA靶點(diǎn)的核藥共計(jì)有90款，其中處于臨床階段的有43款，已批準(zhǔn)上市的有4款。在臨床階段及已上市的藥物中，有26款為治療用放射藥物，22款為診斷用放射藥物。
治療用放射藥物以諾華的Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan為代表，該藥于2022年3月在美國獲批用于治療PSMA陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)，同年 12月在歐盟獲批。Lu 177 vipivotide tetraxetan的活性部分是放射性核素镥-177，它與PSMA結(jié)合的部分相連。Lu 177 vipivotide tetraxetan與表達(dá)PSMA的細(xì)胞結(jié)合后，镥-177的 β-負(fù)輻射會將輻射傳遞到表達(dá)PSMA的細(xì)胞以及周圍細(xì)胞，并誘導(dǎo)DNA損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。診斷用放射藥物以CytoGen的Indium 111 Capromab Pendetide為代表，該藥于1996年10月在美國獲批，是第一個商業(yè)化的抗PSMA抗體。不過該抗體只能結(jié)合PSMA的細(xì)胞內(nèi)表位。
2.2 FAP
FAP是一種絲氨酸寡肽酶，大多在發(fā)育過程中表達(dá)，很少在健康的成人組織中表達(dá)。然而，在病理組織（包括癌癥，纖維化，關(guān)節(jié)炎，傷口或發(fā)炎）重塑部位，尤其是在成纖維細(xì)胞上，F(xiàn)AP高度上調(diào)。更多關(guān)于FAP背景閱讀>>
目前全球針對FAP靶點(diǎn)的核藥共計(jì)有44款，其中處于臨床階段的有12款，臨床前的有近28款。在臨床階段的藥物中，有5款為治療用放射藥物，7款為診斷用放射藥物。
治療用放射藥物以諾華的177Lu-FAP-2286（Clovis Oncology原研）為代表。177Lu-FAP-2286由Clovis Oncology原研，該公司于2022年底被諾華收購。177Lu-FAP-2286是首個肽靶向放射性核素療法，由一種與FAP結(jié)合的靶向肽和一個可附著放射性同位素以供成像和治療用途的位點(diǎn)構(gòu)成，目前最高研發(fā)階段為臨床1/2期（NCT04939610）。診斷用放射藥以[68Ga]FAPI-46為代表。
2.3 HER2
HER2是一種由ERBB2基因編碼的酪氨酸激酶受體膜糖蛋白，和EGFR、HER3及HER4一樣，都是表皮生長因子受體家族成員。HER2表達(dá)異常是惡性腫瘤中最常見的一種現(xiàn)象之一，尤其是在乳腺癌中非常普遍。目前全球針對HER2靶點(diǎn)的核藥共計(jì)有40款，其中處于臨床階段的有11款，臨床前的有近15款。在臨床階段的藥物中，有3款為治療用放射藥物，8款為診斷用放射藥物。
2.4 SSTR與SSTR2
生長抑素的受體 (SSTR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，迄今為止，研究人員已經(jīng)克隆并鑒定了五種SSTR亞型，分別為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5。SSTR可以在多種正常組織表達(dá)，同時也在多種腫瘤組織中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，來源于不同組織的腫瘤細(xì)胞均可以高表達(dá)多種SSTR，其中以SSTR2的表達(dá)最豐富。目前全球針對SSTR和SSTR2的核藥分別有23款，共計(jì)是46款，其中批準(zhǔn)上市的有5款，處于上市申請階段的有1款，處于臨床階段的有14款，還有8款處于臨床前階段。
2.5 PDL1
程序性死亡配體1（PDL1），也稱為B7H1或CD274，可在癌細(xì)胞的表面高表達(dá)。它能T細(xì)胞結(jié)合，令T細(xì)胞產(chǎn)生“錯覺”，認(rèn)為癌細(xì)胞是“無害的”，同時使得T細(xì)胞的活性降低，癌細(xì)胞獲得自救。目前全球針對PDL1的核藥有22款，其中臨床階段的有7款，有12款處于臨床前階段。
2.6 CAIX
碳酸酐酶IX（CAIX），也稱為CA9，是一種在乏氧腫瘤細(xì)胞表面特異性過表達(dá)的跨膜蛋白，具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外酸堿度的功能，與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。因此，CAIX是一個很有潛力的腫瘤成像和治療靶點(diǎn)。目前全球針對CAIX的核藥有16款，其中有1款正在申請上市，有5款處于臨床階段，有2款處于臨床前階段。
除了以上靶點(diǎn)，也有一批老的腫瘤靶點(diǎn)也加入了核藥，比如EGFR、GRPR、MUC1、CD38、CD20、GLP1R、HER3和TROP2等，其中已進(jìn)入臨床階段藥物數(shù)量最多的靶點(diǎn)是GRPR，其余靶點(diǎn)核藥多處于臨床前。
3、締碼現(xiàn)貨先導(dǎo)分子助力核藥研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。針對特定靶點(diǎn)，締碼生物除了可提供靶點(diǎn)相關(guān)重組蛋白和抗體產(chǎn)品之外，還可針對性的提供多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速ADC藥物的開發(fā)，締碼還制備了靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，針對熱門靶點(diǎn)，我們目前已篩選出多個相關(guān)靶點(diǎn)的先導(dǎo)分子，并針對性的驗(yàn)證了人猴蛋白交叉反應(yīng)，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評估驗(yàn)證。更多先導(dǎo)分子靶點(diǎn)可以參考我們的先導(dǎo)分子手冊>>
2024年9月，暨南大學(xué)Lu Wang團(tuán)隊(duì)在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging雜志上發(fā)表了一篇題為“Discovery of a highly specifc radiolabeled antibody targeting B?cell maturation antigen: Applications in PET imaging of multiple myeloma”研究。締碼生物的BCMA先導(dǎo)分子很榮幸參與了這項(xiàng)研究，點(diǎn)擊這里查看研究詳情>>
