2023年……
5月12日，禮新醫(yī)藥宣布將GPRC5D ADC新藥LM-305項目的全球權益授權給阿斯利康。根據(jù)協(xié)議條款，禮新醫(yī)藥可獲得的5500萬美元近期付款和最高達5.45億美元的里程碑付款，以及基于全球年度凈銷售額分成；5月19日，原啟生物研發(fā)的OriCAR-017臨床試驗申請已獲得受理，這是國內首款靶向GPRC5D的CAR-T細胞治療產品。6月8日-11日，Janssen在的歐洲血液學會(EHA)會議上公布了一項Talquetamab臨床II期關鍵結果，曾接受過中位三線及以上療法的復發(fā)或難治性發(fā)性骨髓瘤患者，在接受每周0.4 mg/kg與每兩周0.8 mg/kg的talquetamab皮下注射治療后，12個月存活率分別達76.4%和77.4%。Talquetamab是一款GPRC5D雙抗，GlobalData估計它最早將于2024年在美國上市。GPRC5D靶向藥動態(tài)的不斷更新，再次將GPRC5D靶點拉回到行業(yè)熱點。那GPRC5D究竟有何魔力讓阿斯利康如此大手筆呢？國內外又有哪些藥企布局了這個靶點？
1、GPRC5D是什么？
GPRC5D是GPRC5受體家族中的一員，屬于G蛋白偶聯(lián)受體C家族中的孤兒受體類，配體及信號傳導機制尚未確定。GPRC5A在肺中高水平表達[1]，GPRC5B的表達主要集中在神經元中，但在其他組織中也有表達[2]。GPRC5C表達更為廣泛，在腎、肝、小腦等組織中表達量較高[3]。GPRC5D僅表達于有免疫赦免性的毛囊區(qū)域[4]，但在原代多發(fā)性骨髓瘤（MM）細胞表面高表達 [5]。人和小鼠的GPRC5D分別由300個和345個氨基酸組成。與其他GPCR受體一致，GPRC5D是七次跨膜蛋白，有四段胞外結構。不同的是，GPRC5D第一段胞外區(qū)最長，有27個氨基酸，第三段胞外區(qū)結構含23個氨基酸，第二個和第四個胞外區(qū)較短，分別由9個氨基酸和14個氨基酸組成。
Figure1 mRNA expression of GPRC5D in malignant cell lines
（源 Smith EL et al., Sci Transl Med. 2019）
2、GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤(MM)是全球第二常見的血液學癌癥。治療MM的傳統(tǒng)方法包括使用免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體。然而，這些治療方法對MM患者療效比較有限，而且總體預后通常較差。隨著雙特異性抗體和嵌合抗原受體（CAR-T）細胞療法的飛速發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了很大的進展，但是它仍被認為是無法治愈。在GPRC5D之前，業(yè)內認為靶向BCMA的CAR-T細胞療法是最有希望的。盡管BCMA在大多數(shù)惡性漿細胞上表達，但表達存在異質性，可能導致不同的反應 [6]。而且，由于γ分泌酶介導的細胞外結構域脫落，細胞表面BCMA的表達隨時間而變化。對于BCMA陰性或BCMA低表達的MM病患來說，在接受靶向BCMA CAR T-細胞治療后仍會復發(fā)，存在靶向逃逸問題。為緩解BCMA逃逸介導的復發(fā)問題，尋找更好的特異性MM靶點（如GPRC5D）或同時靶向其他抗原靶點（如CD3、CD19、CD38、GPRC5D等）是關鍵。與BCMA相比，GPRC5D具有更好的特異性，而且其表達不會隨著時間減少，同時兩者表達獨立，既可單靶向也可以雙靶向開發(fā)治療藥物。那目前國內外有哪些藥企布局了GPRC5D管線？進展又如何？
3.GPRC5D靶向藥在多發(fā)性骨髓瘤適應癥中的管線匯總
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已上臨床的GPRC5D管線共計7項，其中phase 1有5項，Phase 2有1項，Phase 3有1項，大部分以雙抗和CAR-T療法為主。
- Talquetamab
Talquetamab是由強生研發(fā)的GPRC5D x CD3雙特異性抗體，在眾多GPRC5D靶向藥中Talquetamab遙遙領先。GPRC5D是表達在多發(fā)性骨髓瘤細胞上的靶標，其表達不會隨著時間而減少，而CD3則是T細胞受體，與活化T細胞有關。當前最高研究階段為Phase 3。
2022年12月，強生向FDA提交了上市的BLA申請，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此前，該藥已獲得歐洲藥品管理局授予的優(yōu)先藥品資格，以及FDA授予的孤兒藥資格與突破性療法認定還有CDE授予的突破性療法。
2023年1月強生啟動一項國際多中心的3期臨床研究，以評估talquetamab(皮下注射)聯(lián)合其它藥物在復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。
2023年3月31日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)官網公示，強生申報的talquetamab注射液擬被納入突破性治療品種，針對適應癥為：治療接受過至少3種既往治療的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成人患者。
- OriC-321和OriCAR-017
OriC-321和OriCAR-017是原啟生物針對適應癥MM的兩款GPRC5D CAR-T產品。原啟生物利用其專有的CAR-T技術平臺，構建了獨特信號激活域元件Ori。該原件插入Next Generation CAR結構后，能成倍提升記憶性免疫細胞的擴增效率，有效突破TME中的細胞外基質的物理屏障，顯著增強CAR-T在體內的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復發(fā)潛力。
OriC-321由是原啟生物與浙江大學合作開發(fā)，同時靶向BCMA和GPRC5D，當前還處于臨床前的概念驗證（POC）階段。
OriCAR-017是原啟生物開發(fā)的另一款靶向GPRD5D的嵌合抗原受體T細胞治療，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM），當前最高的研究階段Phase1。
2022年6月，原啟生物在2022ASCO年會上口頭報告了臨床I期POLARIS臨床試驗數(shù)據(jù)。截止2022年04月30日，所有可評估數(shù)據(jù)顯示ORR 100%，MRD陰性率100%（28天評估），包括既往BCMA CAR-T治療失敗的受試者在內的所有受試者。2023年1月，該項臨床研究數(shù)據(jù)在《Lancet Haematology》上發(fā)表。
2022年10月，OriCAR-017獲美國FDA授予“孤兒藥”資格，用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。
- MCARH109
MCARH109是由紀念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）與優(yōu)瑞科（Eureka Therapeutics）聯(lián)合研發(fā)的另一款GPRC5D CAR-T產品。在體外研究中，MCARH109展現(xiàn)了良好的療效，同時其也在BCMA耐藥模型展現(xiàn)了較好的活性。當前最高研究階段Phase 1。該項Ⅰ期劑量擴增研究入組多線治療失敗的MM患者(包括接受BCMA CAR T細胞治療后復發(fā)的患者)，給予4個劑量水平的MCARH109治療。
- RG6234
RG6234（Forimtamig，GPRC5DxCD3）是羅氏研發(fā)的一款GPRC5D的T細胞銜接雙特異性抗體，包含兩個與靶點結合的蛋白域和一個與CD3結合的蛋白域。羅氏表示，這款雙特異性抗體具有“best-in-class”潛力。在治療多發(fā)性骨髓瘤患者的早期臨床試驗中，ORR超過71%，CR超過35%。
- CAR-GPRC5D
CAR-GPRC5D是由上海雅科生物研發(fā)的GPRC5D CAR-T細胞療法，近期在與徐州醫(yī)科大學聯(lián)合開展的II期臨床試驗中獲得可喜結果。該研究采用國際領先的GPRC5D CAR-T細胞治療技術，成功治療了33例復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，并獲得ORR達91%的優(yōu)異療效。其中，在既往接受過 BCMA CAR-T細胞治療的9例患者中，ORR為100% [7]。
- LM-305
LM-305是一種新型的靶向GPRC5D抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由一個抗GPRC5D單克隆抗體、一個可降解的蛋白酶連接子和一個細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E（MMAE）組成。它是禮新醫(yī)藥基于獨家ADC平臺自主研發(fā)的第二款產品。近期，禮新醫(yī)藥已授權阿斯利康LM-305全球開發(fā)和商業(yè)化權益并達成獨家許可。
LM-305是全球首款進入臨床階段的GPRC5D-ADC。早在去年7月，F(xiàn)DA已批準LM-305在美國開展臨床，計劃開展一項開放標簽、多中心I/II期臨床研究，旨在評估其在多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。
4、締碼生物GPRC5D蛋白抗體，助力GPRC5D藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產品和服務的生物技術公司。公司擁有完善的多穿膜蛋白制備平臺Nanodisc、獨特的先導抗體分子序列庫、創(chuàng)新的抗體人源化平臺和成熟的CAR T體外/體內功能分析驗證平臺，旨在讓藥企跨過單抗平臺建立和先導分子篩選的門檻，有更多的時間聚焦于藥靶的生物學機制和可成藥性研究，從而更快地推進臨床管線。
正如前面所提到的，目前已上臨床的GPRC5D管線共計7項，其中CAR-T有4項，雙抗有2項，ADC有1項。締碼生物GPRC5D治療性抗體開發(fā)部分應用數(shù)據(jù)如下：
- FACS評估締碼不同人源化Anti-GPRC5D scFv(G01~G09)與MARCH109(G00)親和力
Figure 2. Affinity ranking of 9 humanized anti-GPRC5D DIMA’s mAbs through flow assay. Comparing to BMK antibody (G00) pointed by red arrow, derived from a CAR construct currently in phase I clinical trial, 4 out of 9 DIMA’s mAbs exhibit stronger binding affinity on both RPMI8226 or K562-GPRC5D stable cell line.
- GPRC5D CAR-T體外殺傷試驗
Figure 3. In vitro tumor cell cytotoxicity assay. The experimental data showed that several of CARs constructed from DIMA’s mAbs exhibit stronger cytotoxic capacity than bench-mark CAR (G00), pointed by red arrows, especially under low Effector:Tumor ratio.
- GPRC5D CAR-T治療后小鼠生存曲線
Figure 4. Animal survival data. Multiple myeloma (MM) model mice infused with two dosage of CAR T-cells exhibit elongated survival time comparing with control groups.
- 締碼所有GPRC5D產品
參考文獻：
[1] Sporn MB. A new tumor suppressor gene, selective for lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;11:1654–1655.
[2] Tao Q, Cheng Y, Clifford J, et al. Characterization of the murine orphan G-protein-coupled receptor gene Rai3 and its regulation by retinoic acid. Genomics. 2004;11:270–280.
[3] Xu J, Tian J, Shapiro SD. Normal lung development in RAIG1-deficient mice despite unique lung epithelium-specific expression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;11:381–387.
[4] Brauner-Osborne H, Krogsgaard-Larsen P. Sequence and expression pattern of a novel human orphan G-protein-coupled receptor, GPRC5B, a family C receptor with a short amino-terminal domain. Genomics. 2000;11:121–128.
[5] Smith EL, Harrington K, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485):eaau7746.
[6] Brudno JN, Maric I, Hartman SD, et al. T Cells Genetically Modified to Express an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions of Poor-Prognosis Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2267-2280.
[7] Xia J, Li H, Yan Z, et al. Anti-G Protein-Coupled Receptor, Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial. J Clin Oncol. 2023 May 10;41(14):2583-2593.
