Jazz Pharmaceuticals于2024年11月20日宣布了其針對HER2的雙抗藥物Zanidatamab獲FDA加速批準上市，該藥物用于治療既往接受過治療的不可切除或轉移性HER2陽性（HER2+，標準為IHC 3+）膽道癌（BTC）成人患者。Zanidatamab是第一款獲批上市的HER2雙表位雙抗藥。2024 年 12 月 4 日，Merus NV 宣布 FDA 批準 BIZENGRI? （zenocutuzumab-zbco） 用于治療晚期不可切除或轉移性且攜帶 NRG1 基因融合的胰腺癌 (PDAC) 或非小細胞肺癌 (NSCLC)成人患者，這些患者在既往全身治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展。Zenocutuzumab 不僅是全球首個獲批的HER2×HER3雙抗，也是FDA 批準的首個專門針對 NRG1+晚期不可切除或轉移性 PDAC 和 NSCLC 的療法。HER2（人類表皮生長因子受體2型）是一種在多種癌癥，尤其是在乳腺癌和胃癌中是常見的分子靶點。接下來我們來了解下Her2及其相關臨床藥物。
1. 關于Her2
1.1 Her2的結構及分布
人類表皮生長因子受體 (HER) 是一個由 4 種跨膜酪氨酸激酶受體組成的家族，即 EGFR（也稱為 HER1）、HER2、HER3 和 HER4，它們可以相互二聚化并介導細胞生長、分化和存活。 4 種 HER 受體形成十種不同的同二聚體和異二聚體，從而可以整合復雜的生物信號事件。HER2 的過度表達已被證明與侵襲性腫瘤相關，使其成為開發(fā)抗癌藥物的關鍵目標。[1]配體誘導的 HER 蛋白同源或異源二聚化會啟動下游磷酸化信號級聯(lián)，從而刺激細胞生長、增殖和分化。 這四種 HER 蛋白與腫瘤發(fā)生高度相關，其中 EGFR 和 HER2 被認為是最有效的癌蛋白。它們的過表達與多種類型的癌癥有關，包括乳腺癌、肺癌和胃食管癌。[2]
(Cite form HER2-Positive Gastric Cancer: The Role of Immunotherapy and Novel Therapeutic Strategies）
研究表明，HER 受體家族的胞外結構域 (ECD) 由四個子結構域 (I-IV) 組成，并且 ECD 只能以兩種形式存在：束縛形式和延伸形式。束縛形式下，由于子結構域 II 和子結構域 IV 之間存在相互作用，ECD 無法介導二聚化。 然而，在延伸形式下，受體的二聚化元素完全暴露，從而允許二聚化和信號傳導。HER2 的獨特之處在于它以組成性延伸形式存在，這是由于通過子結構域 I 和 III 之間的直接相互作用實現(xiàn)穩(wěn)定，這既解釋了為什么 HER2 是其他 HER 家族成員的首選結合伙伴，也解釋了其在腫瘤發(fā)展中的重要性。[1]
1.2 Her2介導的信號通路
HER2 胞外域沒有已知的配體，其通過同源或異源二聚體的形成而激活。這些二聚體導致胞質域中酪氨酸激酶殘基的磷酸化，這些殘基可作為激活下游 PI3K 和 MAPK 信號通路的蛋白質的對接位點，從而導致細胞周期進展和增殖。[3][4]
(Cite form HER2(+) advanced gastric cancer: Current state and opportunities (Review)）
2. Her2臨床藥物
目前針對HER2的藥物主要包括單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。此外，抗體的作用機制主要涉及兩個方面：與HER2蛋白的胞外結構域結合，阻止含HER2的異二聚體的形成，調節(jié)ERBB2信號的下游效應子，以及募集胞外免疫細胞進行抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。代表性藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和ZW25。ZW25是一種雙特異性抗體，可以靶向HER2胞外區(qū)域II（帕妥珠單抗結合位點）和IV（曲妥珠單抗結合位點），并激活ADCC。[5]
(Cite form HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review.）
2.1 單克隆抗體類藥物
赫賽?。═rastuzumab）：這是最早的HER2靶向治療藥物之一，作為一種單克隆抗體，能夠與HER2受體結合，抑制其下游信號通路，阻止癌細胞增殖。赫賽汀已廣泛用于HER2陽性乳腺癌和胃癌的治療。
(Cite form MicroRNA-26a-5p as a potential predictive factor for determining the effectiveness of trastuzumab therapy in HER-2 positive breast cancer patients.)
帕妥珠單抗（Perjeta）：與赫賽汀類似，帕妥珠單抗也是一種抗HER2的單克隆抗體，但它通過不同的機制發(fā)揮作用，它能夠同時阻止HER2的二聚化并增強免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊。
(Cite from Slideshare net)
2.2 小分子抑制劑
拉帕替尼（Lapatinib）：這是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠靶向HER2受體的酪氨酸激酶活性，并通過口服給藥方式應用于HER2陽性乳腺癌的治療。拉帕替尼可單獨使用，也可以與其他藥物聯(lián)合使用，以提高療效。
(Cite from Mechanisms of lapatinib resistance in HER2-driven breast cancer.)
Neratinib：這是另一種HER2酪氨酸激酶抑制劑，通常用于治療HER2陽性的乳腺癌，尤其是在赫賽汀治療后仍然存在病情進展的患者。
(Cite from Network of Cancer Research.)
2.3 ADC
Enhertu（DS-8201）：這是目前一個很有前景的抗HER2的ADC，已經(jīng)在多項臨床試驗中展示了顯著的療效。與傳統(tǒng)的抗HER2藥物相比，Enhertu具有更強的抗癌作用，特別是在赫賽汀耐藥的患者中。該藥物結合了靶向HER2的抗體與高效的細胞毒性藥物，能夠將毒素直接遞送至腫瘤細胞。
(Cite from Ceative-biolabs)
KADCYLA（T-DM1）：這是一種抗HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），結合了赫賽汀和細胞毒性藥物美托達米辛（DM1）。這種藥物將細胞毒素直接輸送到HER2陽性腫瘤細胞中，從而提高了療效并減少了對正常細胞的傷害。
(Cite from Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine.)
HER2靶向藥物的研發(fā)已取得顯著進展，但隨著耐藥性和療效差異的出現(xiàn)，但耐藥性仍然是治療中的主要挑戰(zhàn)之一。HER2陽性癌癥可能在治療過程中發(fā)生適應性變化，導致抗HER2藥物失效。因此，開發(fā)新的療法以克服耐藥性仍然是一個重要的研究方向。
3. 締碼HER2相關產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務的生物技術公司。現(xiàn)可提供一系列針對HER2靶點的現(xiàn)貨產(chǎn)品，包含重組蛋白、單克隆抗體、參照抗體、生物素/PE熒光標記抗體以及CDX組織切片。同時，我們還可以提供系統(tǒng)的服務，包括蛋白/抗體定制服務、抗體人源化、抗體親和力成熟、功能性細胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了HER2靶點的B細胞種子庫，可在短短20天內篩選出客戶所需的先導抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。
- 蛋白&抗體&CDX組織切片
- 締碼HER2先導分子研究進度
參考文獻
- Hao, Y., et al., Cryo-EM Structure of HER2-trastuzumab-pertuzumab complex. PLoS One, 2019. 14(5): p. e0216095.
- Bai, X., et al., Structure and dynamics of the EGFR/HER2 heterodimer. Cell Discov, 2023. 9(1): p. 18.
- Pous, A., et al., HER2-Positive Gastric Cancer: The Role of Immunotherapy and Novel Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci, 2023. 24(14).
- Hu, H.H., et al., HER2(+) advanced gastric cancer: Current state and opportunities (Review). Int J Oncol, 2024. 64(4).
- Zhu, K., et al., HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark Res, 2024. 12(1): p. 16.
