在神經(jīng)精神疾病、代謝紊亂、癌癥等復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)中，神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y, NPY）受體家族越來越受到研究者和藥企的關(guān)注。作為一類典型的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員，NPY受體不僅調(diào)控多種生理過程，還在多種疾病中展現(xiàn)出重要的病理機制參與性，成為靶向干預(yù)的潛力熱點^[1,2]。本文將帶你深入了解NPY受體家族的結(jié)構(gòu)功能、疾病治療意義、藥物研發(fā)現(xiàn)狀，剖析研究難點，并介紹締碼在該靶點研究中的解決方案。

1. NPY受體家族

NPY受體屬于Class A GPCR家族，人類體內(nèi)目前已知的亞型主要包括Y1R、Y2R、Y4R、Y5R，均為七次跨膜蛋白，能夠與NPY、PYY（肽YY）及PP（胰多肽）結(jié)合，激活不同的下游信號通路^[3]：

NPY受體在不同組織中表達特異，功能協(xié)同但又彼此獨立，是實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的重要基礎(chǔ)。

2. NPY受體結(jié)構(gòu)–典型Class A GPCR成員

結(jié)構(gòu)上，NPY受體為七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)的典型GPCR家族成員，胞外環(huán)負責(zé)識別配體，胞內(nèi)環(huán)則與G蛋白或β-arrestin結(jié)合，啟動多種信號通路^[2]。目前，Y1R和Y2R已有Cryo-EM結(jié)構(gòu)解析成功34，為小分子設(shè)計提供模板。NPY受體屬于A類（Rhodopsin-like）GPCR，編碼于人類17號染色體（17q25.3），由381個氨基酸組成。^[1]其基本結(jié)構(gòu)包括：

• 七跨膜結(jié)構(gòu)（7-TM）

NPY受體具有典型的七個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，這些螺旋通過胞外環(huán)（ECL1–3）和胞內(nèi)環(huán)（ICL1–3）連接，是配體識別與信號傳遞的核心框架。

• 胞外N末端和胞內(nèi)C末端

N端較短，含有糖基化位點；C端含有多個磷酸化位點，是G蛋白耦合和受體內(nèi)吞調(diào)控的關(guān)鍵。

• 關(guān)鍵氨基酸位點

研究發(fā)現(xiàn)，位于TM3和TM6的酸性氨基酸殘基參與配體結(jié)合，而ICL2和ICL3參與Gi蛋白耦合。^[2]

Cite from Structural basis for Y2 receptor-mediated neuropeptide Y and peptide YY signaling

3. NPY受體信號通路機制

NPY受體通過Gi/o抑制cAMP、調(diào)控離子通道、激活MAPK和PI3K/Akt通路，整體上調(diào)節(jié)食欲、神經(jīng)興奮性、細胞存活和代謝過程。^[4][5]，具體機制如下：

Cite from Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands

4. NPY受體與疾病

在人類復(fù)雜的神經(jīng)與代謝網(wǎng)絡(luò)中，NPY受體 是一個同時掌握“食欲、情緒與能量代謝”的重要信號樞紐。它不僅是神經(jīng)肽Y系統(tǒng)的核心成員，還與多種代謝性疾?。ㄈ绶逝帧⑻悄虿。┖蜕窠?jīng)精神疾?。ㄈ缃箲]、抑郁）高度相關(guān)。^[6]

4.1 肥胖與代謝綜合征

NPY-Y1R/Y5R 受體介導(dǎo)的食欲促進信號，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量攝入的重要機制。阻斷Y1R或Y5R信號被證實可有效抑制攝食行為、減少體重增加，是多個減肥藥物設(shè)計的核心機制之一。

• MK-0557：最具代表性的 Y5R 拮抗劑之一，用于減肥。雖在 I/II 期展現(xiàn)良好效果，但 III 期失?。w重下降與安慰劑無顯著差異）。

• BIBP 3226：Y1R拮抗劑，動物實驗中減少食物攝入。

4.2 焦慮與抑郁

NPY-Y1R 激活能夠緩解應(yīng)激引發(fā)的焦慮行為，而 Y2R 拮抗劑通過解除對Y1R的抑制，也展現(xiàn)出抗抑郁潛力。在小鼠模型中，NPY系統(tǒng)的激活可顯著改善抑郁行為表現(xiàn)。

Y2R 拮抗劑被認為是新一代快速起效抗抑郁藥的候選靶點。Y1R 激動劑可能用于PTSD治療。

4.3 癌癥治療

Y1R 在乳腺癌、卵巢癌細胞中高表達，是腫瘤靶向顯像及藥物遞送的重要工具。Y1R配體修飾的抗癌藥物遞送系統(tǒng)能提高腫瘤組織靶向性,Y1R-導(dǎo)向的多肽-藥物偶聯(lián)物（PDCs）可靶向乳腺癌細胞。NPY受體成像探針在腫瘤分子影像學(xué)中已用于PET/CT顯像。

4.4 癲癇與神經(jīng)退行性疾病

Y2R在海馬區(qū)高表達，與神經(jīng)保護、抗癲癇機制相關(guān)。NPY通過Y2R途徑調(diào)節(jié)突觸傳遞，減少神經(jīng)元過度放電。

5. 藥物研發(fā)進展

盡管NPY受體在眾多疾病中展現(xiàn)出明確的靶向潛力，但至今尚無任何一個NPY受體靶向藥物成功上市，多數(shù)仍停留在臨床前或I期階段，主要原因包括：

• 受體亞型間的功能冗余與交叉活性;
• 結(jié)構(gòu)解析難度大，晶體結(jié)構(gòu)極少;
• 缺乏高通量篩選可用的高質(zhì)量蛋白;

截至目前，全球注冊中的NPY受體靶向藥物如下表（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov，DrugBank）：

Velneperit 是早期最具代表性的 Y2R 拮抗劑，但由于療效不達預(yù)期，項目在II期中止 [8]。

PYY3-36類似物 和 長效Y2R激動劑 在動物實驗中表現(xiàn)出良好減肥效果，正在向臨床轉(zhuǎn)化 [9]。

6. Nanodisc膜蛋白助力您的研究

NPY受體作為典型膜蛋白，其七次跨膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其在原核表達系統(tǒng)中極難獲得可溶、正確折疊的全長蛋白，即便在哺乳動物細胞中表達，蛋白常存在表達量低、聚集傾向、功能丟失等問題。這成為阻礙以下研究的核心問題：

• 高親和力小分子藥物篩選（HTS）
• 抗體篩選與驗證
• 結(jié)構(gòu)解析（如冷凍電鏡、X晶體）
• 信號通路功能驗證實驗

為推動NPY受體的結(jié)構(gòu)與功能研究，加速藥物篩選及成藥性驗證，締碼利用其創(chuàng)新的Synthetic Nanodisc技術(shù)平臺，開發(fā)了NPY受體-Nanodisc全長膜蛋白，提供現(xiàn)貨產(chǎn)品。締碼Synthetic Nanodisc膜蛋白產(chǎn)品優(yōu)勢包括：

產(chǎn)品數(shù)據(jù)

Human NPY2R-Strep full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP120371)

Human NPY1R full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP100370)

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參考文獻

1. Blomqvist AG, Herzog H. (1997). “Y-receptor subtypes—how many more?” Trends in Neurosciences, 20(7), 294–298.
2. Wifling D, et al. (2015). “Pharmacological characterization of 63 NPY receptor mutants.” Molecular Pharmacology, 87(5), 778–788.
3. The?Human Protein Atlas.https://www.proteinatlas.org/ENSG00000185650-NPY2R
4. Pedrazzini T. (2004). “NPY Y2 receptor pathways: assessment in knockout mice.” Neuropeptides, 38(6), 267–275.
5. Gubra & Boehringer Ingelheim. (2023). [Company press release]
6. Shionogi S-2367 Clinical Trial. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00599406
7. Holst JJ et al. (2008). “Role of PYY in regulation of food intake.” Front Neuroendocrinol.
8. Shionogi & Co. – ClinicalTrials.gov ID: NCT00381888
9. Batterham, R. L., et al. (2002). “Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36.” New England Journal of Medicine, 349(10), 941–948.