近年來(lái)，兩個(gè)新藥的接連獲批使一個(gè)趨化因子受體靶點(diǎn)再次引發(fā)關(guān)注：2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Motixafortide（商品名Aphexda）聯(lián)合長(zhǎng)效G-CSF用于多發(fā)性骨髓瘤患者的造血干細(xì)胞動(dòng)員；2024年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)Mavorixafor（Xolremdi）用于治療WHIM綜合征——一種罕見(jiàn)的免疫缺陷病。這兩種作用機(jī)制迥異的藥物，瞄準(zhǔn)的卻是同一個(gè)受體：CXCR4。這并非偶然，而是源于CXCR4在造血、免疫、腫瘤轉(zhuǎn)移等多個(gè)生理與病理過(guò)程中的核心調(diào)控地位。接下來(lái)，我們一起深入了解這一靶點(diǎn)本身及其相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)展。
1. CXCR4概述
1.1 CXCR4結(jié)構(gòu)
趨化因子受體是一個(gè)包含多個(gè)成員的大家族，主要介導(dǎo)細(xì)胞沿趨化因子梯度的趨化運(yùn)動(dòng)。其中，CXC趨化因子受體4（CXCR4）是一種位于2號(hào)染色體上的G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體。CXCR4屬于視紫紅質(zhì)樣（rhodopsin-like）家族，含有352個(gè)氨基酸。其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)胞外的N端結(jié)構(gòu)域、7個(gè)跨膜螺旋、三個(gè)胞外環(huán)、三個(gè)胞內(nèi)環(huán)以及一個(gè)胞內(nèi)C末端結(jié)構(gòu)域。該受體在質(zhì)膜中可呈多種聚合狀態(tài)，包括單體、二聚體、高階寡聚體甚至納米簇（nanoclusters）。已有晶體結(jié)構(gòu)研究顯示，CXCR4可通過(guò)TM5和TM6螺旋區(qū)域的相互作用形成穩(wěn)定的同源二聚體，其中TM6還可能參與納米簇的形成。此外，CXCR4還能與近緣的非典型趨化因子受體ACKR3（CXCR7）形成異源二聚體，賦予其獨(dú)特的配體識(shí)別與信號(hào)調(diào)控功能。
Fig 1. Schematic diagram for relationship of GPCR dimerization and their trans-membrane signal transduction functions. (A) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with partial agonists; (B) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with full agonists.[1]
1.2 CXCR4表達(dá)及分布
CXCR4表達(dá)廣泛，在多種發(fā)育階段和組織類型中均可檢測(cè)到其表達(dá)。CXCR4在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的形成中。在成人中，CXCR4主要表達(dá)于造血干細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞）、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及某些神經(jīng)元和上皮細(xì)胞。此外，CXCR4在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)及耐藥性密切相關(guān)。CXCR4因此也成為癌癥研究和靶向治療的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。CXCR4的天然配體CXCL12（SDF-1）在多種組織中分泌，與CXCR4具有高親和力。該配體可與CXCR4特異性結(jié)合形成趨化梯度，從而調(diào)控細(xì)胞的定向遷移。
1.3 CXCR4信號(hào)傳導(dǎo)
CXCR4的主要配體CXCL12（又名SDF-1）與受體結(jié)合后，可激活Gi型G蛋白，進(jìn)而抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。此外，該受體還可觸發(fā)PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT等多種下游信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、生存、黏附和遷移等生物學(xué)過(guò)程。受體激活還可導(dǎo)致β-arrestin介導(dǎo)的受體內(nèi)化與信號(hào)偏向（biased signaling），并可能通過(guò)不同的聚合狀態(tài)（如同源或異源二聚體）呈現(xiàn)差異化的信號(hào)輸出模式。在腫瘤微環(huán)境中，CXCL12/CXCR4軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、趨化至轉(zhuǎn)移靶器官并誘導(dǎo)血管生成，因此成為免疫療法、抗轉(zhuǎn)移策略及干細(xì)胞歸巢等研究熱點(diǎn)。
Fig 2. CXCR4 physiological and pathological processes and signaling.[2]
2. CXCR4于疾病治療的意義
CXCR4作為一種經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其在多種疾病中扮演核心角色，具有極高的藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值。
2.1 腫瘤治療中的關(guān)鍵作用
CXCR4-CXCL12軸是腫瘤微環(huán)境重塑與腫瘤轉(zhuǎn)移的重要分子通路之一。
對(duì)于這些腫瘤的治療，目前的策略是使用CXCR4拮抗劑（如Plerixafor、Motixafortide）打破腫瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)的粘附，有助于化療敏感性恢復(fù)、腫瘤干細(xì)胞動(dòng)員、增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑效應(yīng)。
2.2 免疫系統(tǒng)疾病中的調(diào)控靶點(diǎn)
CXCR4對(duì)免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、嗜酸/中性粒細(xì)胞等）的遷移、發(fā)育、定位起決定作用。
2.2.1 WHIM綜合征（罕見(jiàn)?。?/strong>
病因?yàn)镃XCR4基因的終止密碼子突變（如R334X）使其無(wú)法正常內(nèi)吞，造成持續(xù)激活。其臨床表現(xiàn)為疣（Warts）、低丙種球蛋白血癥（Hypogammaglobulinemia）、感染（Infections）、骨髓保留（Myelokathexis）。2024年FDA批準(zhǔn)Mavorixafor用于治療WHIM，為靶向CXCR4在遺傳免疫缺陷病中的成功范例。
Fig 3.Schematic representation of signaling pathways activated downstream of the CXCR4 receptor and the effect of CXCR4WHIM mutations.[3]
2.2.2 自身免疫/炎癥性疾病
在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病中，CXCR4表達(dá)升高，驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞聚集；而CXCR4抑制劑可能降低炎癥反應(yīng)、改善組織損傷、限制免疫病灶。
Fig 4. Long-lived plasma cells in SLE. The upregulated CXCL9 and CXCL12 in the inflamed organs of SLE, such as kidney, may recruit the autoreactive long-lived plasma cells to maintain local autoimmune inflammation.[4]
2.3 干細(xì)胞治療與組織修復(fù)
CXCR4-CXCL12軸是造血干細(xì)胞歸巢、保留與動(dòng)員的關(guān)鍵調(diào)控因子。FDA已批準(zhǔn)Plerixafor與Motixafortide用于多發(fā)性骨髓瘤患者的干細(xì)胞動(dòng)員。此外，CXCR4可調(diào)控心臟干細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞的遷移與定位，具備心梗后修復(fù)、神經(jīng)損傷后的再生潛力。
Fig 5.Pleiotropic roles of Stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α)/C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) axis in multiple myeloma cells. [5]
2.4 HIV感染與病毒入侵機(jī)制
CXCR4是HIV-1進(jìn)入T細(xì)胞的兩種共受體之一（另一為CCR5）；X4嗜性HIV毒株在晚期艾滋病階段較常見(jiàn)，雖然CXCR4拮抗劑用于HIV治療仍受限制，但仍為潛在的輔助抑制靶點(diǎn)。
Fig 6.CXCR4 can act as a coreceptor (a second receptor binding site) for HIV when the virus enters a host cell. (https://clinicalinfo.hiv.gov/)
2.5 放射顯像與診斷用途
CXCR4靶向顯像劑如 68Ga-Pentixafor 可用于：成像腫瘤組織CXCR4表達(dá)水平；評(píng)估腫瘤異質(zhì)性、耐藥性；篩選適合CXCR4靶向治療的患者。此類“診療一體化”（theranostic）策略正成為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。
Fig 7.68Ga-pentixafor PET/CT imaging in noncancer patients with suspected adrenal masses. [6]
3. CXCR4靶向藥物
目前，靶向CXCR4的藥物研發(fā)已進(jìn)入多個(gè)治療領(lǐng)域，包括造血干細(xì)胞動(dòng)員、腫瘤治療、罕見(jiàn)免疫缺陷病及成像診斷等，藥物類型涵蓋小分子、肽類、多肽、單克隆抗體、放射性探針及細(xì)胞基因療法等。以下是代表性藥物進(jìn)展概述：
- Plerixafor
最早獲批的CXCR4靶向藥物是Plerixafor（AMD3100），由Genzyme/Sanofi開(kāi)發(fā)，是一種小分子拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷CXCR4與其配體CXCL12的結(jié)合，促使骨髓中的造血干細(xì)胞釋放至外周血。2008年，Plerixafor獲得FDA批準(zhǔn)，用于多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細(xì)胞動(dòng)員，是CXCR4領(lǐng)域的第一個(gè)上市產(chǎn)品。
- Motixafortide
繼Plerixafor之后，Motixafortide（BL-8040）成為第二個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的CXCR4拮抗劑。它是一種高親和力、多肽類小分子，由以色列BioLineRx公司開(kāi)發(fā)，并于2023年獲FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合G-CSF對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行HSPC動(dòng)員。Motixafortide具有長(zhǎng)效作用，可提高干細(xì)胞采集效率，同時(shí)在多項(xiàng)實(shí)體瘤（如胰腺癌）和免疫治療聯(lián)合方案中也正在進(jìn)行探索性研究。
- Mavorixafor
另一個(gè)具有突破意義的藥物是Mavorixafor（X4P-001），由X4 Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，是針對(duì)CXCR4基因突變導(dǎo)致的WHIM綜合征（一種罕見(jiàn)免疫缺陷?。┰O(shè)計(jì)的小分子拮抗劑。WHIM患者由于CXCR4不能正常內(nèi)吞，造成信號(hào)持續(xù)激活。Mavorixafor通過(guò)調(diào)控CXCR4活性，改善免疫細(xì)胞分布，已于2024年4月獲FDA批準(zhǔn)，是CXCR4在遺傳免疫疾病治療中的首次成功應(yīng)用。
- Ulocuplumab
在抗體方向，Ulocuplumab（BMS-936564）是Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)的一款CXCR4單克隆抗體，具備阻斷配體結(jié)合并誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）作用，目前處于AML（急性髓性白血病）、CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血?。┑妊耗[瘤的臨床I/II期階段。
- LY2510924
Eli Lilly公司開(kāi)發(fā)的LY2510924是一種肽類拮抗劑，正在多種實(shí)體瘤（包括NSCLC、胰腺癌、頭頸癌）中進(jìn)行聯(lián)合治療研究。該藥物通過(guò)CXCR4-CXCL12通路阻斷腫瘤細(xì)胞遷移，并增強(qiáng)T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)。
- 68Ga-Pentixafor
在分子成像和精準(zhǔn)診斷方面，68Ga-Pentixafor是一種放射性標(biāo)記的小分子CXCR4配體，廣泛用于PET/CT顯像，用于識(shí)別CXCR4高表達(dá)腫瘤（如淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌等），并為后續(xù)的靶向治療提供分子影像支持。這類放射性CXCR4顯像劑正推動(dòng)診療一體化（theranostic）的實(shí)現(xiàn)。
- CXCR4-CAR-T
此外，CXCR4也被用于CAR-T細(xì)胞治療增強(qiáng)中。中國(guó)科濟(jì)藥業(yè)等機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)的CXCR4-CAR-T項(xiàng)目通過(guò)工程化T細(xì)胞表達(dá)CXCR4，使其更易穿透腫瘤間質(zhì)、增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)性，特別適用于實(shí)體瘤如胰腺癌、胃癌等。此類療法目前處于臨床前或早期臨床探索階段。
- POL6326
曾引起關(guān)注的還有POL6326（Balixafortide），由瑞士Polyphor（現(xiàn)公司名稱Spexis Ltd）開(kāi)發(fā)，曾進(jìn)入乳腺癌治療的臨床II期，與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但由于后期療效與競(jìng)爭(zhēng)性原因，該項(xiàng)目已被終止。
- NOX-A12
NOX-A12（Olaptesed pegol）是一種Spiegelmer?類核酸藥物，由NOXXON Pharma開(kāi)發(fā)，其作用靶點(diǎn)為CXCL12（而非CXCR4本身），通過(guò)中和CXCL12阻斷下游CXCR4信號(hào)，目前正在胰腺癌和腦膠質(zhì)瘤等適應(yīng)癥中與放療聯(lián)合進(jìn)行臨床I/II期研究。
綜上，CXCR4靶向藥物的研發(fā)已形成從傳統(tǒng)小分子到抗體、肽類、放射性探針乃至細(xì)胞療法的多元格局，其臨床應(yīng)用已從造血干細(xì)胞動(dòng)員擴(kuò)展至腫瘤治療、遺傳免疫病、精準(zhǔn)診斷與細(xì)胞治療增強(qiáng)等多個(gè)領(lǐng)域。隨著靶點(diǎn)理解的深入與技術(shù)平臺(tái)的拓展，CXCR4在未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療體系中的戰(zhàn)略地位將持續(xù)提升。
4. 締碼CXCR4靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品
締碼現(xiàn)可提供一系列CXCR4靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，產(chǎn)品包括重組蛋白、全長(zhǎng)膜蛋白，重組單克隆抗體及Biosimilar參照抗體。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了CXCR4靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫(kù)，可在短短20天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。（400-006-0995 / 18062749453）
- 重組蛋白
Human CXCR4 Protein, hFc Tag (Cat.No.PME100834)
Human CXCR4 Protein, hFc Tag on SDS-PAGE
- 全長(zhǎng)膜蛋白
Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074)
Biotinylated Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074B)
- 單克隆抗體
Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb (Cat.No.DMC100680)
- Biosimilar 參照抗體
Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb (Cat.No.BME100101)
- CXCR4靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME100834 | Human CXCR4 Protein, hFc Tag |
| 全長(zhǎng)膜蛋白 | FLP120074 | Human CXCR4-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100074 | Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc | |
| FLP100074B | Biotinylated Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc | |
| 重組單克隆抗體 | DMC100680 | Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb |
| Biosimilar參照抗體 | BME100101 | Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb |
| 生物素標(biāo)記抗體 | DMC100680B | Biotinylated Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb |
| BME100101B | Biotinylated Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb | |
| PE熒光標(biāo)記抗體 | DMC100680P | PE-conjugated Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb |
| BME100101P | PE-conjugated Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb |
- CXCR4先導(dǎo)分子研究進(jìn)度
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- ZMAJKOVICOVA, K., PAWAR, S., MAIER-MUNSA, S., MAIERHOFER, B., WIEST, I., SKERLJ, R., TAVERAS, A. G. & BADARAU, A. 2022. Genotype-phenotype correlations in WHIM syndrome: a systematic characterization of CXCR4(WHIM) variants. Genes Immun,?23,?196-204.
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