美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會作為全球腫瘤研究領(lǐng)域最具影響力的學術(shù)盛會之一，匯聚了全球頂尖的科研成果和創(chuàng)新藥物，是癌癥研究領(lǐng)域的風向標。在2025 AACR年會上，111家中國藥企攜246款創(chuàng)新藥產(chǎn)品參加，其中ADC就有86款，占比35%。中國ADC藥物以雙抗ADC、雙毒素ADC等多種形式大量涌現(xiàn)，形成了中國ADC藥物在AACR年會上獨特的風景。這里我們結(jié)合AACR上的數(shù)據(jù)匯總了雙抗ADC藥物的入局玩家及靶點管線布局。
1、雙抗ADC的優(yōu)勢
有“魔法子彈”之稱的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）近年來一直是生物制藥行業(yè)最熱門的領(lǐng)域之一。隨著ADC藥物研究的不斷深入，傳統(tǒng)ADC表現(xiàn)出了內(nèi)化不良、脫靶毒性和耐藥性等問題，尤其在實體瘤的治療方面。這也曾一度讓ADC藥物開發(fā)陷入僵局。而雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADC）（簡稱為雙抗ADC），融合了ADC和雙特異性抗體（BsAb）的優(yōu)點，也成為了解決上述臨床挑戰(zhàn)的一種預期方法。雙抗ADC包括雙表位（Dual-epitope）ADC和雙靶點（Dual-target）ADC。雙表位和雙靶點也是雙抗ADC的設計核心。雙抗ADC獨特的雙表位/靶點結(jié)合模式同時阻斷兩條信號通路以增強腫瘤特異性，而且還能顯著提高抗體內(nèi)化。
2、雙抗ADC的設計考慮因素
一些早期的臨床結(jié)果表明，BsADC的設計并非簡單的“1 + 1”。BsADC結(jié)合模式的改變會影響整體療效，強調(diào)了BsAb、連接子和有效載荷之間進行全面協(xié)調(diào)和優(yōu)化的必要性。在BsADC設計過程中，主要考慮的要點包括抗原結(jié)合位點的選擇、Fab和Fc區(qū)的設計及連接子-有效載荷復合物的選擇。其中，抗原結(jié)合位點是構(gòu)建雙抗ADC首要考慮因素，這個因素會進一步細分為：抗原組合的選擇、結(jié)合模型、交聯(lián)內(nèi)化和細胞運輸；Fab和Fc區(qū)設計主要是為了解決鏈締合挑戰(zhàn)、BsAb生成、抗體骨架的拓寬以及探索與FcγR和FcRn的組合；接子-有效載荷復合物的選擇主要是為了增強其在BsADC設計中的有效性[1]。
Figure 1. The concept and design considerations of BsADCs [1]
3、雙抗ADC臨床研究進展
不完全統(tǒng)計，目前全球進入臨床階段的雙抗 ADC 有 19 款，其中只有 3 款處于臨床III 期，1 款處于臨床 II 期，包括康寧杰瑞JSKN-003、百利天恒的 BL-B01D1、正大天晴的TQB2102 以及康寧杰瑞的 JSKN-016，這幾款均為國產(chǎn)雙抗ADC，這也表明中國在雙抗 ADC 藥物領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位。此外，2025 AACR年會摘要中也披露了一批處于臨床前的雙抗ADC，布局的藥企陣容強大，包括百力司康、橙帆醫(yī)藥、多禧生物、恒瑞醫(yī)藥、基石藥業(yè)、金賽藥業(yè)、康源博創(chuàng)、聯(lián)進生物、啟德醫(yī)藥、拓濟生物、先聲藥業(yè)等。其中，管線最多的是金賽藥業(yè)和百奧賽圖。在近50款雙抗ADC中，靶點還算集中，包括c-MET/EGFR（10款）、EGFR/HER3（4款）、FRa雙表位（3款）、HER2雙表位（3款）、B7H3/PSMA（2款）、PD-L1/TROP2（2款）、ROR1雙表位等。
3.1 EGFR/c-MET
EGFR和cMet是癌癥治療中兩個重要的臨床驗證靶點。它們在多種癌癥類型中均存在過表達，且預后不良。EGFR和cMet信號通路之間關(guān)聯(lián)復雜，一條通路的激活可以觸發(fā)另一條通路。這些相互作用促進細胞增殖、存活、侵襲，最終促進腫瘤生長，并產(chǎn)生治療耐藥性。目前布局了EGFR/c-MET雙抗ADC的企業(yè)有普方生物、AstraZeneca、百奧賽圖、安領(lǐng)科生物、科弈藥業(yè)、石藥集團、先聲藥業(yè)、康源博創(chuàng)、啟德醫(yī)藥及恒瑞醫(yī)藥，其中以普方生物的PRO-1286臨床進展最高。
普方生物（目前已被Genmab收購）的PRO-1286由靶向EGFR/c-MET雙特異性抗體與有效載荷拓撲異構(gòu)酶抑制劑sesutecan組成，在去年的AACR年會上，普方生物展示了PRO-1286的臨床前數(shù)據(jù)，2024年11月，Genmab開始開展PRO-1286的I/II期臨床試驗，預計2028年完成。
AZD9592是阿斯利康開發(fā)的一款靶向EGFR/c-MET的雙抗ADC，通過可切割Linker將抗體與TOP1i有效載荷AZ14170132（AZ0132）偶聯(lián)，DAR值為6，主要解決奧希替尼耐藥。阿斯利康在2023 AACR會議上以口頭報告的形式展示AZD9592的首批臨床前和轉(zhuǎn)化結(jié)果。目前正在開展作為單一療法和與抗癌藥物聯(lián)合治療晚期實體瘤患者的 I 期研究。目前還在開展I期臨床試驗的還有百奧賽圖DM005和安領(lǐng)科生物的ALK202。在2025年AACR年會上，石藥集團（SWY2321）、先聲藥業(yè)（SCR-A006）、康源博創(chuàng)（KA-2886-LD38）、啟德醫(yī)藥（GQ1033）及恒瑞醫(yī)藥（E-cM-Topi）分別公布了其EGFR/c-MET雙抗ADC的臨床前數(shù)據(jù)。
3.2 EGFR/HER3
EGFR是經(jīng)典的癌癥治療靶點，但其靶向療法最大的問題在于耐藥性。HER3是表皮生長因子受體家族成員之一，其表達在多種腫瘤類型中普遍存在。在多種實體瘤中，EGFR和HER3的表達具有協(xié)同性。而且，HER3高表達是EGFR突變非小細胞肺癌的TKI耐藥機制之一[2] [3]。
基于此，百利天恒研發(fā)了全球首款HER3/EGFR雙抗ADC，BL-B01D1。BL-B01D1通過結(jié)合兩個受體更好地調(diào)節(jié)細胞內(nèi)運輸，從而增強有效載荷的細胞內(nèi)釋放，顯著克服耐藥性。目前布局了HER3/EGFR雙抗ADC藥物的除了百利天恒，還有百力司康和基石藥業(yè)。
百利天恒目前有兩款HER3/EGFR雙抗ADC，BL-B01D1和BL-B16D1。BL-B01D1由EGFR/HER3雙特異性抗體SI-B001和新型DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑ED04（喜樹堿類似物）通過組織蛋白酶B可切割連接子連接而成，是全球首款HER3/EGFR雙抗ADC，也是全球最先進入臨床試驗的HER3/EGFR雙抗ADC。憑借出色的結(jié)構(gòu)設計和臨床數(shù)據(jù)，BL-B01D1成為了2023年ASCO年會上最受關(guān)注的藥物之一。而且，2023年12月，百利天恒與BMS就BL-B01D1達成了首付8億美元總額84億美元，成為迄今為止全球ADC領(lǐng)域單個資產(chǎn)總交易額最大的全球戰(zhàn)略許可及合作交易，目前正在針對多個適應癥開展臨床III期試驗。與BL-B01D1不同，BL-B16D1采用了MMAE類的微管抑制劑為Payload，目前正在臨床上開展治療頭頸癌及其他實體瘤的I期試驗。在2025 AACR會議上，百力司康和基石藥業(yè)會分別展示其HER3/EGFR雙抗ADC，BR-2302和CS5007的臨床前數(shù)據(jù)。
3.3 EGFR相關(guān)雙抗ADC靶點
除了EGFR/c-MET和EGFR/HER3，EGFR還與B7H3、HER2、MUC1、PD-L1和TROP2分別組成雙抗ADC，這些都是經(jīng)典的腫瘤治療靶點。其中，已進入臨床的有IBI3001（信達生物，EGFR/B7H3雙抗ADC）、M1231（Sutro Biopharma和Merck，EGFR/MUC1雙抗ADC）及DM001（百奧賽圖，EGFR/TROP2雙抗ADC）。另外，在今年的AACR年會上，針對這些靶點也有新入局的藥企公布了其藥物的臨床前數(shù)據(jù)，包括拓濟生物（TJ101，EGFR/B7H3雙抗ADC）、金賽藥業(yè)（GenSci139，EGFR/HER2雙抗ADC）、恒瑞醫(yī)藥（E-M-TOPi，EGFR/MUC1）和康源博創(chuàng)（KA-2887-LD38，EGFR/PD-L1雙抗ADC）。
3.4 c-MET/FRa/HER2/ROR1雙表位ADC
如前所述，雙抗ADC分為兩類，一類是雙靶點ADC，一類是雙表位ADC。雙靶點ADC是指靶向兩個不同的靶點設計的ADC，可以導致更好的溶酶體聚集和負載傳遞；雙表位ADC是指針對同一抗原上不同位點的雙特異性 ADC，可以改善受體聚集并導致靶點快速內(nèi)化。目前全球雙表位ADC在研藥物數(shù)量并不多，涉及靶點包括c-MET、FRa、HER2和ROR1，其中FRa和HER2雙表位ADC藥物分別有3款，c-MET和ROR1雙表位ADC藥物均只有1款。入局藥企代表有正大天晴、康寧杰瑞及Regeneron等。
TQB2102由正大天晴自主研發(fā)，是一款靶向HER2兩個非重疊表位（ECD2與ECD4）的ADC，由人源化HER2 IgG1雙抗通過連接子與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)。正大天晴于去年8月在中國啟動TQB2102的III期臨床試驗，是第2款進入III期臨床的HER2雙抗ADC。
第一款進入III期臨床的HER2雙抗ADC是康寧杰瑞開發(fā)的JSKN-003。SKN003是康寧杰瑞利用特有的糖基定點偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的HER2雙抗ADC，能夠結(jié)合腫瘤細胞表面的HER2，通過細胞內(nèi)吞釋放拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。SKN003較同類ADC藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強的旁觀者殺傷效應，有效地擴大了治療窗。2024年9月，康寧杰瑞與石藥集團達成授權(quán)合作，石藥獲得在中國內(nèi)地（不包括香港、澳門及臺灣地區(qū)）開發(fā)、銷售、許諾銷售及商業(yè)化JSKN003用于治療腫瘤相關(guān)適應癥的獨家許可及再許可權(quán)，并成為JSKN003腫瘤相關(guān)適應癥在中國內(nèi)地的唯一上市許可持有人（MAH）。2025年3月，JSKN003獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）突破性療法認定，用于治療鉑耐藥復發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌，且不限HER2表達水平。
FRa、c-MET和ROR1雙表位ADC，目前均處于臨床早期。信達生物和金賽藥業(yè)在今年的AACR會議上公布其FRa雙表位ADC藥物臨床前數(shù)據(jù)。
3.5 其他在研雙抗ADC藥物
較傳統(tǒng)ADC藥物賽道而言，雙抗ADC賽道算得上是一條新賽道，進入臨床階段的雙抗ADC藥物并不太多，而且靶點也比較集中。不過，在今年AACR公布的摘要中，我們發(fā)現(xiàn)雙抗ADC賽道上新增了許多玩家，同時也出現(xiàn)了許多新的雙抗ADC靶點組合，比如CDH17/Claudin18.2、CEA/CEACAM6和DLL3/CD3等。盡管藥物都是處于臨床前階段，但對應占了雙抗ADC半壁江山的中國玩家而言，“出?！睓C會還是很大的。
百奧賽圖在此次AACR年會上公布三款雙抗ADC藥物臨床前數(shù)據(jù)，DLL3xB7H3 bsADC、DLL3xSEZ6 bsADC和BCG033。BCG033是一款同時靶向PTK7和TROP2的ADC藥物。目前，百奧賽圖在雙抗ADC賽道上共布局了5條，另外2條目前已經(jīng)進入臨床階段，分別是DM005（EGFR/c-MET，I期臨床）和百奧賽圖（EGFR/TROP2，I期臨床）。
信達生物在此次AACR年會上公布2款雙靶點ADC（B7H4/TROP2和PD-L1/TROP2）和1款雙表位ADC（FRa雙表位）藥物臨床數(shù)據(jù)。除了這三款臨床前的，目前信達生物還有一款雙抗ADC藥物IBI3001。IBI3001同時靶向EGFR和B7H3，目前處于1期臨床。
金賽藥業(yè)攜三款雙抗ADC亮相2025 AACR，兩款雙靶點ADC，一款雙表位ADC。布局的管線分別是GenSci143（B7H3/PSMA）、GenSci139（EGFR/HER2）和GenSci140（FRa雙表位）。
4、締碼ADC抗體發(fā)現(xiàn)解決方案
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