前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 是前列腺癌 (PCa) 的一個(gè)至關(guān)重要分子靶點(diǎn)，在過去二十年中一直受到廣泛研究。其獨(dú)特的分子特征也讓開發(fā)新的PCa診斷和治療方法成為可能，目前有大量研究表明 PSMA 靶向成像對PCa病變具有高靈敏度，并且越來越多針對 PSMA 的新型正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 放射性示蹤劑已顯示出明顯的更高的檢出率。今天我們來了解下關(guān)于靶向PSMA的放射性診療相關(guān)信息。
1. PSMA的結(jié)構(gòu)與分布
前列腺特異性膜抗原（PSMA）,又稱為葉酸水解酶 1 或谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCPⅡ)，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在人體內(nèi)由位于 11 號染色體短臂的 FOLH1 基因編碼。PSMA蛋白具有獨(dú)特的三部分結(jié)構(gòu)，包含19個(gè)氨基酸的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、24個(gè)氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和707個(gè)氨基酸的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中有一個(gè)配體結(jié)合位點(diǎn)。[1]
Figure 1. A: The localization of PSMA on human chromosomes; B: The structure of PSMA.
(Cited from Current role of prostate-specific membrane antigen-based imaging and radioligand therapy in castration-resistant prostate cancer. Front Cell Dev Biol, 2022.)
在良性前列腺細(xì)胞中，PSMA 位于前列腺上皮的細(xì)胞質(zhì)和頂端。當(dāng)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，PSMA 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到前列腺管腔表面，在那里它向配體呈現(xiàn)一個(gè)大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。此外，PSMA在各種良性和腫瘤組織中均有表達(dá)，組織病理學(xué)研究已證實(shí) PSMA 在唾液腺、十二指腸粘膜、近端腎小管細(xì)胞和結(jié)腸隱窩中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，然而，這些組織中的 PSMA 表達(dá)明顯低于 PCa 病變中的 PSMA [2]。
2. PSMA與PCa診療
研究表明，與良性前列腺組織相比，前列腺癌中的PSMA表達(dá)水平增加了100到1000倍[2]。盡管對患者間和患者體內(nèi)表達(dá)異質(zhì)性的認(rèn)識不斷加深，但總體而言，PSMA的表達(dá)通常隨著腫瘤去分化程度的加深以及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的出現(xiàn)而增加。而在神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌中，PSMA基因（FOLH1）可能受到抑制。
在PCa診斷方面，由于傳統(tǒng)成像技術(shù)對低體積 PCa 病變的靈敏度不足，因此在檢測早期生化復(fù)發(fā)性前列腺癌 (BRPC) 和隱匿性轉(zhuǎn)移性 PCa方面表現(xiàn)不佳，例如，當(dāng)前列腺特異性抗原 (PSA) 水平低于 0.4 ng/mL 時(shí)，多參數(shù)磁共振成像 (MRI) 的檢出率較低；當(dāng) PSA 水平適合進(jìn)行挽救性治療時(shí)，計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 和骨掃描很少能檢測到復(fù)發(fā)的解剖位置。因此針對 PSMA 的成像頗具吸引力。PSMA PET現(xiàn)已成為國際指南中PCa診斷流程的一部分，并已獲得首批監(jiān)管部門批準(zhǔn)。目前有幾種 PSMA 放射性示蹤劑可用，如氟-18 (18F) 和 68Ga 標(biāo)記化合物，還有更多正在研究中，從而增加了全球 PSMA PET 成像的可用性[3]。
在PCa治療方面，第一個(gè)治療用放射性藥物[177Lu]Lu-PSMA-617 (PluvictoTM) 將 PSMA 特異性肽模擬物與治療性放射性核素相結(jié)合，用于放射性配體療法，該療法選擇性地將電離輻射遞送至腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其死亡，同時(shí)保護(hù)周圍的健康組織[4]。在眾多臨床試驗(yàn)中，[177Lu]Lu-PSMA-617 的療效得到了證實(shí)。[177Lu]Lu-PSMA-617 (PluvictoTM) 于2022年3月獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療前列腺癌患者。到目前為止，PSMA-617 表現(xiàn)出高療效和低副作用，使研究者們能夠充分利用放射性核素治療的巨大潛力，開發(fā)更優(yōu)質(zhì)的藥物。
Figure 2.Theranostic concept of Pluvicto.
(Cited fromThe First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel), 2022.）
3. 靶向PSMA的放射性藥物
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球靶向PSMA的放射性藥物共162種，其中處于臨床階段的藥物有74種，涵蓋診斷用放射藥物和治療用放射藥物。包含5款已批準(zhǔn)上市的藥物。
3.1 已批準(zhǔn)上市的藥物
在已上市的藥物中，診斷用放射藥物、治療用放射藥物分別為4、1，占總體80%、20%。
Pluvicto （[177Lu]Lu-PSMA-617）是一種高度特異性的藥物，靶向前列腺腫瘤組織中過度表達(dá)的 PSMA（前列腺特異性膜抗原）。由于 PSMA 在非前列腺組織上表達(dá)較低，因此它在健康組織中的背景積累非常低，從而避免了嚴(yán)重的副作用，并使這種療法安全且毒性低。與化療相比，Pluvicto對前列腺癌具有高度特異性，并限制了對周圍組織的任何損害。
3.2 臨床階段藥物
- 診斷用放射藥物
臨床階段的診斷用放射藥物數(shù)量超過一半集中在臨床1期和臨床3期，占比達(dá)52%，所針對的18個(gè)適應(yīng)癥中，排名前三的是前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌，分別為13、4、2，占總體38%、11%、5.9%。(詳見附表1)
- 治療用放射藥物
臨床階段的治療用放射藥物數(shù)量超過一半集中在臨床1/2期和臨床1期，占比達(dá)60%，這些藥物所針對的22個(gè)適應(yīng)癥中，排名前三的是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、PSMA陽性去勢抵抗性前列腺癌、前列腺癌，分別為11、2、1，占總體33%、6.1%、3.0%。而這些藥物大多使用177Lu作為放射性標(biāo)記的化合物。(詳見附表2)
4.PSMA相關(guān)產(chǎn)品助力藥物開發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。現(xiàn)可提供一系列針對PSMA靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，包含重組蛋白、參照抗體、生物素/PE熒光標(biāo)記抗體以及穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了PSMA靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫，可在短短28天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。
4.1 蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株
4.2 締碼PSMA先導(dǎo)分子研究進(jìn)展
- 附表
附表1. 診斷用放射藥物
附表2. 治療用放射藥物
參考文獻(xiàn)
- Chen, J., et al., Current role of prostate-specific membrane antigen-based imaging and radioligand therapy in castration-resistant prostate cancer. Front Cell Dev Biol, 2022. 10: p. 958180.
- Jones, W., et al., PSMA Theranostics: Review of the Current Status of PSMA-Targeted Imaging and Radioligand Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(6).
- Farolfi, A., et al., Current and Emerging Clinical Applications of PSMA PET Diagnostic Imaging for Prostate Cancer. J Nucl Med, 2021. 62(5): p. 596-604.
- Hennrich, U. and M. Eder, [(177)Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto(TM)): The First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel), 2022. 15(10).
