1、FAP靶點(diǎn)信息

腫瘤基質(zhì)已日益被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生，耐藥性，血管生成，侵襲和轉(zhuǎn)移的重要參與者，該基質(zhì)由與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAF）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組成，F(xiàn)AP 作為 CAF 的標(biāo)志物，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，具有許多促腫瘤活性的功能。

（數(shù)據(jù)來源 Ellen Pure, et al. eLife. 2020）

FAP（也稱為成纖維細(xì)胞活化蛋白α或 seprase）是一種絲氨酸寡肽酶，大多在發(fā)育過程中表達(dá)，很少在健康的成人組織中表達(dá)。然而，在病理組織（包括癌癥，纖維化，關(guān)節(jié)炎，傷口或發(fā)炎）重塑部位，尤其是在成纖維細(xì)胞上，F(xiàn)AP 高度上調(diào)。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot-FAP, Molecular Partners AG）

在 FAP 和成纖維細(xì)胞（CAF）相關(guān)理論研究方面，賓夕法尼亞大學(xué)研究人員進(jìn)行了長期的深入研究，為 FAP 靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供了理論和實驗依據(jù)。這里我們按照時間軸整理了有關(guān)的信息。

在癌癥的背景下，腫瘤細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子（包括 TGF-β，TNF-α和 SDF-1）可誘導(dǎo)靜息成纖維細(xì)胞成為具有更高 FAP 表達(dá)的活化成纖維細(xì)胞：

FAP 通過直接或間接接觸（細(xì)胞因子，包括 IL-6，MCP-1，MIP 和 IL-1）支持腫瘤細(xì)胞存活；
FAP 重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移能力；
FAP 促進(jìn)與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌 MCP-1，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境的趨化作用，同時 FAP 抑制了 T 細(xì)胞的免疫功能，導(dǎo)致免疫無反應(yīng)。

（腫瘤微環(huán)境中 FAP 與腫瘤細(xì)胞的相互作用，數(shù)據(jù)來源 FUMING ZI, et al. Mol Med Rep. 2015）

早 在 2000 年，斯 隆 · 凱 特 琳 紀(jì) 念 癌 癥 中 心 利 用 靶 向 FAP 的 人 源 化 單 抗Sibrotuzumab 偶聯(lián)放射性核素進(jìn)行腫瘤成像，抗體在結(jié)腸癌中具有高度特異性的腫瘤靶向作用。而后勃林格殷格翰公司引入 Sibrotuzumab，進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗，盡管臨床耐受性良好，但在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 2 期臨床試驗中沒有顯示出療效，主要因為該單抗既不抑制 FAP 活性，也沒有直接的細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制活性，后續(xù)也停止了該管線的開發(fā)。也許是受此開發(fā)經(jīng)驗的影響，后續(xù)開發(fā)者都對 FAP 抗體進(jìn)行了相應(yīng)修飾。（如 Roche開發(fā)的人源化 FAP 抗體偶聯(lián) IL2v 蛋白，Molecular Partners 的抗 FAP 與抗 4-1BB/CD40的 BITE 分子，溫州醫(yī)科大學(xué)的抗 FAP-CAR，Oncomatryx Biopharma 的 FAP-ADC）。

（FAP 相關(guān)研發(fā)臨床）

2、FAP靶點(diǎn)藥物

• Roche & RG-7461

RG-7461 是羅氏開發(fā)的一種新型的單體雙特異性抗體（FAP 單抗銜接 IL-2v 免疫細(xì)胞效應(yīng) CD8+T 和 NK 細(xì)胞，從而在腫瘤微環(huán)境中選擇性地促進(jìn)免疫反應(yīng)。一方面通過 FAP 靶向可將 IL-2v 保留在腫瘤中；另一方面 IL-2v 結(jié)構(gòu)域激活了免疫已開展多項臨床適應(yīng)癥試驗。

• Molecular Partners & MP0310

MP0310 是 Molecular Partners 公司開發(fā)的一款抗 FAP 和 4-1BB 的雙特異性 BITE 分用的同時發(fā)揮抗腫瘤效果。通過靶向 FAP 介導(dǎo)的 4-1BB 多聚化，只激活腫瘤細(xì)胞附近的免疫 T 細(xì)胞，減少副作初步臨床數(shù)據(jù)表明 MP0310 安全性良好，無嚴(yán)重的全身毒性：a. 無肝臟毒性，免疫細(xì)胞無全身激活；b. 輸注相關(guān)反應(yīng)（IRRs）頻繁但可控。該管線已與安進(jìn)達(dá)成戰(zhàn)略合作開發(fā)協(xié)議。

• Oncomatryx Biopharma & OMTX705

OMTX705 是西班牙臨床藥物開發(fā)公司 Oncomatryx Biopharma 開發(fā)的一種靶向 FAP的新型 ADC 藥物，由人源化抗 FAP 抗體與溶細(xì)胞素連接生成。在體外和臨床前小鼠模型中，OMTX705 單藥或聯(lián)合用藥均顯示 100% 的腫瘤生長抑制和復(fù)發(fā)時間延長。暫時處在臨床前階段。（數(shù)據(jù)來源 Myriam Fabre, et al. Clin Cancer Res. 2020）
針對 FAP 靶點(diǎn)開發(fā)的抗體藥物作用機(jī)制也逐漸清晰：一方面靶向抑制 FAP 活性從而抑制腫瘤生長；另一方面消除基質(zhì) – 腫瘤細(xì)胞間的相互作用（尤其在實體瘤中），增加腫瘤內(nèi)藥物傳遞，促進(jìn)免疫治療藥物的活性。
締碼生物目前已完成 FAP 功能抗原制備，后續(xù)即將推出FAP-締碼單克隆抗體B細(xì)胞種子庫，能夠快速篩選 FAP 先導(dǎo)抗體分子克隆，極大節(jié)約您的研發(fā)周期。歡迎咨詢合作。

3、締碼生物FAP相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供FAP靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速FAP生物療法的開發(fā)，締碼還制備了FAP靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選30個FAP抗體分子，其中5個分子有人源化（4個猴交叉），剩下25個分子中有23個猴交叉分子，猴鼠均交叉的分子有5個?？蛻舻诙炜梢阅玫椒肿舆M(jìn)行功能評估驗證，詳情歡迎垂詢。

• 重組蛋白&抗體&細(xì)胞株產(chǎn)品

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100626	Human FAP (30-760) Protein, His Tag
重組蛋白	PME100528	Mouse FAP Protein, N-mFc Tag
重組蛋白	PME100529	Mouse FAP Protein, C-mFc Tag
重組蛋白	PME-C100042	Cynomolgus FAP Protein, His Tag
流式驗證抗體	DME100154	Anti-FAP antibody(DM154); Rabbit mAb
生物素標(biāo)記抗體	DME100154B	Biotinylated Anti-FAP antibody(DM154); Rabbit mAb
過表達(dá)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株	CEL100004	Hu_FAP K562 Cell Line

• 締碼生物FAP先導(dǎo)分子研究進(jìn)展