減肥不只是“少吃多動(dòng)”，背后更是分子機(jī)制的博弈。過(guò)去幾年，GLP-1 類藥物火爆全球，但減肥藥物研發(fā)遠(yuǎn)不止這一條賽道。新的代謝靶點(diǎn)正不斷被發(fā)現(xiàn)，圍繞食欲調(diào)控、能量代謝、脂肪分解等機(jī)制，科研和臨床進(jìn)展正在加速推進(jìn)。本期，我們就帶大家盤點(diǎn)減肥領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，看看哪些有望成為下一代“減肥神器”。
1、蛋白偶聯(lián)受體75（GPR75）
GPR75為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族中的一員，屬于視紫紅質(zhì)家族，是GPCR家族的獨(dú)特成員。GPR75是一種由540個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，由 Tarttelin等人1999年首次發(fā)現(xiàn)。GPR75基因的表達(dá)量最高的是大腦，但在心臟、腎臟和前列腺組織也有表達(dá)。GPR75作為肥胖新靶點(diǎn)，源于再生元2021年發(fā)表于 Science 的研究。該團(tuán)隊(duì)在64.5萬(wàn)人外顯子測(cè)序中發(fā)現(xiàn)，攜帶截短型GPR75雜合突變者BMI平均低1.8 kg/㎡、體重輕約5.4 kg、肥胖風(fēng)險(xiǎn)降低54%。小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，敲除GPR75可使體重、血糖和胰島素水平均下降。目前還沒(méi)有GPR75靶向藥處于臨床階段。自2021年7月，在再生元研究發(fā)表之后，在再生 與AstraZeneca合作，目標(biāo)是研發(fā)小分子調(diào)節(jié)劑（antagonists /抑制劑）作用于GPR75，用以抗肥胖及其共病。更多關(guān)于GPR75作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
2、激活素2型受體（ActRII）
ActRII（包括ACVR2A和ACVR2B）屬于TGF-β受體家族，調(diào)控多種生理過(guò)程。與現(xiàn)有減重藥物常伴隨肌肉流失不同，靶向ActRII信號(hào)有望在促進(jìn)脂肪減少的同時(shí)增加肌肉含量，從而避免老年人虛弱風(fēng)險(xiǎn)。目前全球范圍內(nèi)約有2款A(yù)ctRII蛋白產(chǎn)品上市，有6款A(yù)ctRII產(chǎn)品進(jìn)入到臨床階段，其中4款為ActRII蛋白，2款為抗體。上市產(chǎn)品包括默沙東的Sotatercept和BMS的Luspatercept。臨床階段的單抗包括來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102和禮來(lái)的Bimagrumab。更多關(guān)于ActRII作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
3、胃抑制肽受體（GIPR）
GIPR是B1類GPCR，主要分布于胰島β細(xì)胞，在胰高血糖素樣肽 (GLP) 激活下可促進(jìn)胰島素分泌。全球已有約75款GIPR相關(guān)藥物，其中合成多肽30款、小分子10款、雙靶點(diǎn)（GIPR×GLP1R）約44款，僅靶向GIPR的17款。目前多數(shù)處于臨床前，進(jìn)入臨床的28款，上市僅1款，類型涵蓋多肽、小分子、融合蛋白、雙抗等。更多關(guān)于GIPR作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
4、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP1R）
GLP1R是B1類GPCR，主要分布于胰島β細(xì)胞，在腦、胃腸道和心血管系統(tǒng)等組織中也有表達(dá)。其激活可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、增加飽腹感，并改善心血管功能。目前全球有約413款GLP1R相關(guān)藥物，臨床前約110款，臨床及已上市154款，其中96款為單靶點(diǎn)，其余為與GIPR、GCGR等組合的雙靶點(diǎn)藥物，類型涵蓋多肽、重組蛋白、小分子和融合蛋白等。更多關(guān)于GLP1R作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
5、胰高血糖素受體（GCGR）
GCGR是B類GPCR，主要分布于肝臟和腎臟，在糖代謝和血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，激活后可促進(jìn)糖原分解并升高血糖。作為重要代謝靶點(diǎn)，參與了很多人類生理過(guò)程，是糖尿病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、偏頭痛、抑郁和焦慮等多種疾病的寶貴藥物靶點(diǎn)，尤其是在2型糖尿病治療中起重要作用。目前全球已知103款相關(guān)藥物，多數(shù)停留在臨床前，僅有2款激素類藥物獲批上市。更多關(guān)于GCGR作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
6、黑皮質(zhì)素4受體( MC4R)
MC4R是A類GPCR黑皮質(zhì)素受體家族成員，其家族成員還包括：MC1R、MC2R、MC3R和MC5R。MC4R主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，是一種存在于大腦中控制食物攝入和能量平衡神經(jīng)元上的受體，在調(diào)節(jié)食欲、飲食行為和體重方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。激活MC4R可減少進(jìn)食、增加能量消耗。MC4R涉及的信號(hào)通路主要包括瘦素-黑皮質(zhì)素通路、G蛋白信號(hào)通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+調(diào)節(jié)途徑。這些信號(hào)通路都與肥胖和能量代謝相關(guān)。全球已有32款相關(guān)藥物在研，其中2款已上市，4款處于臨床階段，主要類型為小分子和多肽。更多關(guān)于MC4R作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
7、生長(zhǎng)分化因子 15 (GDF-15)
GDF-15（又稱MIC-1、PTGF-B、PDF、NAG-1）屬于TGF-β超家族遠(yuǎn)親成員，作用多效且依賴細(xì)胞環(huán)境，主要表現(xiàn)為抗炎和促纖維化。在生理?xiàng)l件下胎盤高表達(dá)，病理狀態(tài)如損傷、缺血和代謝應(yīng)激時(shí)水平升高，可作為多種疾?。ò┌Y、心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和腎損傷）的潛在生物標(biāo)志物。目前全球有15款GDF-15在研藥物，臨床前10款，臨床Ⅰ期2款，Ⅱ期2款，另有1款處于申報(bào)批準(zhǔn)階段。更多關(guān)于GDF-15作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
8、NPY受體家族
NPY受體屬于A類GPCR，包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R，能結(jié)合NPY、PYY（肽YY）及PP（胰多肽），激活不同的下游信號(hào)通路。NPY受體通過(guò)Gi/o抑制cAMP、調(diào)控離子通道、激活MAPK和PI3K/Akt通路，整體上調(diào)節(jié)食欲、神經(jīng)興奮性、細(xì)胞存活和代謝過(guò)程。在人類復(fù)雜的神經(jīng)與代謝網(wǎng)絡(luò)中，NPY受體是一個(gè)同時(shí)掌握“食欲、情緒與能量代謝”的重要信號(hào)樞紐。它不僅是神經(jīng)肽Y系統(tǒng)的核心成員，還與多種代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿?。┖蜕窠?jīng)精神疾?。ㄈ缃箲]、抑郁）高度相關(guān)。盡管NPY受體在眾多疾病中展現(xiàn)出明確的靶向潛力，但基于受體亞型間的功能冗余與交叉活性、結(jié)構(gòu)解析難度大且缺乏高通量篩選可用的高質(zhì)量蛋白，至今尚無(wú)任何一個(gè)NPY受體靶向藥物成功上市，多數(shù)仍停留在臨床前或I期階段。更多關(guān)于NPY受體家族作用機(jī)制與研究進(jìn)展>>
9、其他新興靶點(diǎn)
除了以上熱門靶點(diǎn)之外，關(guān)于減肥藥靶點(diǎn)還有5-羥色胺受體（5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7）、大麻素受體1（CB1）和胰淀粉樣polypeptide受體（AMYR）等。5-羥色胺受體能調(diào)節(jié)飽腹/食欲，歷史上有藥物（如lorcaserin）通過(guò)5-HT2C減食欲，但部分藥物因安全性問(wèn)題被撤回或限制；CB1可參與食欲與能量平衡，CB1抑制劑（如 rimonabant）曾顯示效果但因精神/情緒副作用在多國(guó)被撤市；AMYR是與胰島素共同分泌的激素。它可以顯著延緩胃排空，增加飽腹感，并向大腦發(fā)送飽腹信號(hào)。將其與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可以更全面地模擬進(jìn)食后多種激素的協(xié)同作用，從多個(gè)生理環(huán)節(jié)抑制食欲和減緩消化。代表藥物有Cagrilintide(長(zhǎng)效AMYR激動(dòng)劑)與司美格魯肽(Semaglutide)的復(fù)方制劑正處于臨床三期，初步數(shù)據(jù)顯示效果非常出色。
10、締碼生物現(xiàn)貨先導(dǎo)分子及nanodisc膜蛋白，助力減肥藥研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于為生物制藥公司提供產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。針對(duì)于抗體藥，不同于傳統(tǒng)CRO公司，我們可提供經(jīng)過(guò)功能驗(yàn)證的現(xiàn)貨先導(dǎo)抗體分子，有確定的抗體序列以及抗體驗(yàn)證數(shù)據(jù)。同時(shí)我們針對(duì)已有序列全部申請(qǐng)專利，可全球授權(quán)。您無(wú)需等待，可即刻引進(jìn)數(shù)據(jù)包進(jìn)行分子測(cè)試。針對(duì)于小分子藥，締碼生物創(chuàng)新型Nanodisc膜蛋白可維持多穿膜蛋白天然結(jié)構(gòu)，是小分子藥篩選的最優(yōu)解。
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