因多發(fā)性骨髓瘤而爆火的靶點B細胞成熟抗原( B cell maturation antigen, BCMA)最近在自身免疫疾病治療進展顯著。2024年5月10日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的王偉團隊在Science Immunology上發(fā)表了題為Single-cell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmunity的研究。研究結(jié)果揭示了抗BCMA CAR-T細胞治療復發(fā)難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙 (neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的作用機制。大多數(shù)腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的B細胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng) (central nervous system，CNS) 駐留的B細胞，是CNS自身免疫性疾病的潛在靶點。今天我們就來盤點下BCMA作為潛在自身免疫性疾病治療靶點的臨床研究進展。在進入臨床研究進展之前，我們先來簡單回顧下BCMA靶點生物學背景。
1、BCMA結(jié)構(gòu)與分布
人源BCMA，也稱為TNFRSF17、CD269或TNFRSF13A，由位于16號染色體短臂(16p13.13)上的2.92 kb TNFRSF17基因編碼，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子。BCMA蛋白是包含184個氨基酸的III型跨膜糖蛋白，分子量為20.2 kDa。BCMA蛋白結(jié)構(gòu)包含一個N端胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）、一個跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）和一個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）。胞外N末端無信號序列，含有6個半胱氨酸的保守基序 [1]。ECD由54個氨基酸組成、TM含有23個氨基酸殘基、ICD含有107個氨基酸。BCMA除了膜結(jié)合型mBCMA，還存在一種可溶性BCMA（sBCMA），是由γ-分泌酶裂解后脫落形成的 [2]。值得注意的是，sBCMA保留了胞外結(jié)構(gòu)域和部分跨膜區(qū) [3]。
Figure 1. The structures of BCMA gene and protein [1]
正常組織中，BCMA表達僅限于包括漿母細胞、漿細胞、骨髓和外周器官（胃腸道、氣管、脾臟、淋巴結(jié)）內(nèi)的一小部分記憶B細胞等免疫細胞，以及活化的漿細胞樣樹突狀細胞。BCMA 優(yōu)先由成熟 B 淋巴細胞表達，在造血干細胞或非造血組織中的表達最少，并且對于長壽的骨髓漿細胞 (PC) 的存活至關(guān)重要 [4]。
2、靶向BCMA療法在自身免疫性疾病中的研究進展
自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，其特征是免疫耐受的破壞，對抗原的致敏作用導致形成自身反應性T細胞和B細胞，以及觸發(fā)器官損傷的自身抗體。sBCMA是B細胞參與人類自身免疫性疾病的潛在生物標志物。常見的7種自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥、N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白譜系障礙(MOGSD)和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(NMOSD)。
不完全統(tǒng)計，目前全球針對BCMA靶點在自身免疫性疾病賽道布局的療法共有20項，大多數(shù)處于臨床早期，適應癥以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主。其中，臨床研究進展最快的是由Cartesian Therapeutics開發(fā)的Descartes-08，一款自體CAR-T療法。療法類型涉及CAR-T、通用型CAR-T、自體CAR-T、CAR-NK和單克隆抗體等。
2.1 靶向BCMA CAR-T療法
目前，針對自身免疫性疾病，靶向BCMA CAR-T療法共有7項，其中處于臨床1期的有3項，早期臨床1期的有項，臨床前的有2項。
- anti-CD19/BCMA CAR-T therapy (Zhejiang University)
由浙江大學藥學院第一附屬醫(yī)院開展的anti-CD19/BCMA CAR-T therapy目前正在中國開展題為“CD19/BCMA嵌合抗原受體T細胞治療自身抗體介導的自身免疫性疾病的安全性和有效性及異基因造血干細胞移植前HLA抗體陽性狀態(tài)的臨床研究”，試驗編號為ChiCTR2100049920，試驗于2020-03-01開始，首次公布時間為2021-08-10，官方暫未披露更多試驗詳情。
- C-CAR168&AbelZeta
C-CAR168是西比曼生物（AbelZeta）研發(fā)的一款靶向CD20/BCMA雙特異性嵌合抗原受體自體T細胞注射液（CAR-T），適應癥為自身免疫性疾病。C-CAR168的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)過精心優(yōu)化，其單鏈抗體（scFv）的功效和安全性也經(jīng)過了嚴格的臨床測試，并在臨床前研究中展現(xiàn)出高度的療效。目前，C-CAR168正在針對對標準療法無效的自身免疫性疾病（CAR-AID）患者開展C-CAR168治療的探索性臨床研究（NCT06249438），本次研究對象包括SLE、免疫介導壞死性肌病（IMNM）、NMOSD、MS等， 該試驗于2024-03-20開始。
Figure 2. the progress of C-CAR168（數(shù)據(jù)源于AbelZeta官網(wǎng)）
- SYS6020&石藥集團
SYS6020是全球首款獲批臨床試驗的基于mRNA-LNP的CAR-T細胞治療候選藥物，是石藥集團的首個細胞治療在研產(chǎn)品。與傳統(tǒng)的CAR-T藥物相比，SYS6020具有細胞活率高、CAR陽性率高、無基因整合誘發(fā)致瘤以及細胞因子風暴等副作用低的優(yōu)點。臨床前研究顯示，該候選藥物可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細胞，并具有良好的安全性和有效性。2024年8月，SYS6020在中國獲批臨床，擬用于難治性活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
2.2 靶向BCMA通用型CAR-T
通用型CAR-T細胞療法是指從健康捐獻者體內(nèi)分離提取T細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法。目前，針對自身免疫性疾病，靶向BCMA的通用型CAR-T療法主要有2款，以上海邦耀生物的BCMA-UCART為代表。
BCMA-UCART是邦耀生物利用其通用型細胞平臺（TyUCell?）生產(chǎn)的一款靶向BCMA的通用型CAR-T產(chǎn)品。該平臺是指利用基因編輯技術(shù)改造異體免疫細胞以消除免疫排斥，在保障細胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了免疫細胞治療產(chǎn)品的通用化。BCMA-UCART目前正處于IIT研究評估階段，針對自身免疫疾病，涉及多發(fā)性硬化、重癥肌無力等疾病。
Figure 3. the process of UCART（數(shù)據(jù)源于邦耀生物官網(wǎng)）
2.3 靶向BCMA自體CAR-T
自體CAR-T，顧名思義，T細胞是源于患者自己。目前針對自身免疫性疾病，靶向BCMA的自體CAR-T療法共有7項，其中臨床研究進展較快的是Descartes-08和NXC-201。Equecabtagene Autoleucel雖然已上市，但其針對自身免疫性疾病的臨床研究還處于臨床1期階段（NCT04561557）。
- Descartes-08&Cartesian Therapeutics
Descartes-08，由Cartesian開發(fā)，是一款靶向BCMA的自體mRNA CAR-T療法。與傳統(tǒng)的DNA CAR-T細胞療法相比，mRNA CAR-T給藥不需要化療預處理，能有效避免基因組整合和癌癥轉(zhuǎn)移的風險。Cartesian正在針對全身性重癥肌無力（NCT04146051）和SLE（NCT06038474）開展臨床2期試驗。此前，該藥物已獲得FDA授予的孤兒藥資格和再生醫(yī)學先進療法資格（RMAT），用于治療重癥肌無力。
2024年7月2日，Cartesian Therapeutics宣布Descartes-08治療重癥肌無力的IIb期試驗取得積極頂線結(jié)果（NCT04146051），試驗達到了具有統(tǒng)計學意義的主要終點。同日，Cartesian還宣布了Descartes-08治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的II期試驗（NCT06038474）已完成首例患者給藥，該2期開放標簽試驗預計將招募近30名成年患者，旨在評估在無需化療預處理的情況下，Descartes-08門診給藥對免疫抑制劑治療無效的中度或重度SLE患者的安全性和耐受性。
Figure 4. the process of Descartes-08 and Descartes-15（數(shù)據(jù)源于Cartesian Therapeutics官網(wǎng)）
除了Descartes-08，Cartesian Therapeutics還布局了一款靶向BCMA的自體CAR-T細胞療法Descartes-15，目前正計劃進行首次人體 I 期劑量遞增試驗，以評估門診使用Descartes-15對多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性和耐受性。針對自身免疫性疾病適應癥，Descartes-15還處于臨床前階段。
- NXC-201&Nexcella
NXC-201（原名 HBI0101）是一種立體優(yōu)化的BCMA靶向CAR-T細胞療法，同時也是一種針對BCMA的自體CAR-T療法(使用患者自身細胞)，旨在尋找并破壞導致這些疾病的功能失調(diào)的漿細胞。針對AL淀粉樣變性和其他自身免疫疾病，NXC-201有潛力成為唯一“單日CRS”CAR-T療法。NXC-201已被FDA授予免疫球蛋白輕鏈（AL）淀粉樣變性和多發(fā)性骨髓瘤孤兒藥資格 (ODD)，并被EMA授予AL淀粉樣變性歐盟ODD。NXC-201預計將在美國進行的1b期劑量擴展臨床試驗，針對未接受過BCMA靶向治療且心臟功能良好的R/R ALA患者（NCT06097832）。該項研究于2024-06-05開始，目前正處于招募狀態(tài)。
- GC012F&亙喜生物
GC012F是一款基于亙喜生物的FasTCAR技術(shù)平臺開發(fā)的BCMA + CD19雙靶點自體CAR-T細胞療法。該平臺旨在通過強化療效、降低生產(chǎn)成本，并提升CAR-T療法的可及性，從而顯著改善患者預后。如下圖所示：FasTCAR技術(shù)平臺將自體CAR-T的三個主要生產(chǎn)步驟-“激活、轉(zhuǎn)導和擴增”縮短為“同步激活-轉(zhuǎn)導”一步完成。由于最大程度地縮短了體外培養(yǎng)時間，F(xiàn)asT CAR-T細胞表型更年輕，并且擴增能力以及清除腫瘤細胞的活性更強，從而可以減少用藥劑量，且無需體外擴增，取而代之的是能在患者體內(nèi)(最佳條件)進行擴增。
Figure 5. The comparison of FasT CAR-T and conventional Manufacturing（數(shù)據(jù)源于亙喜生物官網(wǎng)）
目前，亙喜生物正在針對GC012F開展多項臨床試驗，其中以多發(fā)性骨髓瘤適應癥的臨床研究進展最快。據(jù)Clinical trial數(shù)據(jù)顯示，GC012F正在分別針對難治性重癥肌無力和難治性系統(tǒng)紅斑狼瘡進行臨床試驗，試驗編號分別是NCT06419166和NCT06530849。NCT06419166是一項探索性臨床研究GC012F注射液治療難治性全身性重癥肌無力；NCT06530849是一項1/2期臨床研究，旨在評估GC012F在難治性SLE患者中的安全性和有效性。
Figure 5. the process of GC012F（數(shù)據(jù)源于亙喜生物官網(wǎng)）
- BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy&iCell Gene Therapeutics
BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy是iCell Gene Therapeutics開發(fā)的一款BCMA-CD19復合CAR-T療法（cCAR-T），旨在同時靶向漿細胞抗原BCMA和記憶B細胞抗原CD19，以實現(xiàn)患者B細胞的全面耗竭，進而達到免疫重置、癥狀緩解和疾病無藥物緩解。
Figure 6. The mechanism of iCell Gene’s BCMA-CD19 cCAR-T（數(shù)據(jù)源于iCell Gene官網(wǎng)）
目前，iCell Gene Therapeutics正在針對BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy開展一項開放標簽的多中心Ⅰ期臨床試驗，該試驗旨在評估BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy治療復發(fā)和/或難治性 SLE患者的安全性和耐受性（NCT05474885）。試驗于2022年4月1日開始，目前仍處于招募狀態(tài)。2024年5月27日，iCell Gene Therapeutics公布了BCMA-CD19 cCAR-T細胞免疫療法的臨床試驗（IIT）積極結(jié)果。結(jié)果表明，所有接受足量初始劑量cCAR-T治療的SLE/狼瘡性腎炎（LN）患者，在治療3個月后體內(nèi)自身抗體呈現(xiàn)陰性，并在隨訪46個月時，均達到無癥狀和無藥物緩解（MFR）。
2.4 靶向BCMA的其他療法
針對自身免疫性疾病，靶向BCMA的療法除了通用CAR-T和自體CAR-T療法，當前處于開發(fā)中的管線還涉及CAR-NK、單克隆抗體和抗體融合蛋白等療法。
- CLDE-361&Clade Therapeutics
CLDE-361是由Clade Therapeutics開發(fā)的一款針對重癥肌無力肌肉疾病中的BCMA的 αβ iT 細胞項目，目前處于臨床前階段，暫無更多披露信息。Clade可提供一種能夠精確控制iPSC分化以實現(xiàn)最終造血和生成適應性αβCD4+和CD8+ T細胞的過程，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。2024年4月，Century Therapeutics宣布收購Clade Therapeutics Inc.來增強產(chǎn)品線和平臺。
3、締碼BCMA相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供BCMA靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)包括多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速BCMA生物療法的開發(fā)，締碼還制備了BCMA靶點單B細胞種子庫，最快28天可獲得先導抗體分子。目前我們已篩選出多個BCMA先導抗體分子，同時，針對部分現(xiàn)有的BCMA先導抗體分子進行了CAR-T或ADC分子構(gòu)建及功能驗證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- 重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株&CDX切片
- 締碼生物BCMA先導分子研究進展
參考文獻：
[1]Yu, B., Jiang, T. & Liu, D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol, 2020, 13, 125.
[2]Bera, T.K. Anti-BCMA Immunotoxins: Design, Production, and Preclinical Evaluation. Biomolecules 2020, 10, 1387.
[3]Laurent, S. A., Hoffmann, F. S., Kuhn, P. H., et al. γ-Secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells. Nature communications, 2015, 6, 7333.
[4]Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia, 2020, 34, 985–1005.
