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熱點速遞

解鎖膜蛋白研究新紀元：Nanodisc助力AI制藥與冷凍電鏡解析

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近年來，AI制藥（AI-driven Drug Discovery）和冷凍電鏡（Cryo-EM）的快速發(fā)展，使得許多曾被視為“不可成藥”（undruggable）的蛋白靶點逐漸揭開神秘面紗。其中，膜蛋白（Membrane Proteins）作為藥物研發(fā)的關鍵靶點，在AI和冷凍電鏡技術的雙重推動下，正迎來前所未有的突破。

然而，膜蛋白的研究一直存在巨大挑戰(zhàn)，例如難以穩(wěn)定提取、容易變性、結構解析困難等，這使得傳統(tǒng)研究方法（如X射線晶體學）難以獲得高分辨率結構。幸運的是，Nanodisc技術的出現(xiàn)為膜蛋白的研究提供了一種更接近生理狀態(tài)的解決方案，特別是在Cryo-EM研究中展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。

本期推文，我們將深入探討膜蛋白、AI制藥、冷凍電鏡三者的關系，并介紹Nanodisc在膜蛋白研究中的獨特優(yōu)勢及其應用潛力。

1. 膜蛋白、AI制藥與冷凍電鏡：為何成為熱門研究方向？

膜蛋白、AI制藥和冷凍電鏡這三者在近年的生物醫(yī)學研究中成為了熱門方向，因為它們共同推動了藥物開發(fā)的突破，特別是在靶向治療和精準醫(yī)學領域。以下是它們成為研究熱點的幾個關鍵原因：

1.1 膜蛋白在藥物開發(fā)的關鍵意義

膜蛋白廣泛分布于細胞膜，承擔著重要的生理功能，如物質運輸、信號傳導、細胞通訊。它們在人體內的正常運作對維持生命活動至關重要，因此成為藥物開發(fā)中的關鍵靶點。根據(jù)研究，約60%的FDA批準的藥物靶向膜蛋白，體現(xiàn)了其在藥物開發(fā)中的重要地位。以下是幾個主要的膜蛋白類型及其在藥物開發(fā)中的應用：

  • G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）：GPCRs是藥物開發(fā)中最常見的靶點之一，約30%的處方藥物都靶向GPCRs。常見的GPCR類藥物包括β受體阻滯劑（用于治療高血壓、心力衰竭等疾?。┖桶⑵愭?zhèn)痛劑（用于緩解劇烈疼痛）。這些藥物通過與GPCRs結合，調節(jié)信號傳導路徑，從而發(fā)揮藥理效應。
  • 離子通道（Ion Channels）：離子通道在神經信號的傳遞中起著至關重要的作用，許多抗癲癇藥物和鎮(zhèn)痛藥物都是通過調節(jié)離子通道的功能來起作用的。例如，抗癲癇藥物通過抑制鈉離子通道的活性，減緩神經沖動的傳遞，控制癲癇發(fā)作。
  • ABC轉運蛋白（ABC Transporters）：ABC轉運蛋白是細胞膜上的一類重要蛋白，參與物質的跨膜轉運，包括藥物的外排。P-gp（P-糖蛋白）是其中一個重要的轉運蛋白，它與癌癥的耐藥性密切相關。許多癌癥治療藥物通過靶向ABC轉運蛋白來克服耐藥性，從而提高治療效果。

盡管膜蛋白具有重要的藥物開發(fā)潛力，但其天然結構的復雜性和不穩(wěn)定性使得研究和藥物開發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)。膜蛋白往往難以提取、純化和穩(wěn)定，且在實驗過程中容易發(fā)生變性，這使得傳統(tǒng)的結構解析方法（如X射線晶體學）難以獲得高分辨率的結構數(shù)據(jù)。因此，盡管膜蛋白在藥物開發(fā)中具有巨大潛力，但其解析的進展一直較為緩慢。

1.2 AI在膜蛋白藥物開發(fā)中的作用

近年來，人工智能（AI）在蛋白質結構預測、分子對接和藥物篩選等領域取得了顯著進展，尤其在膜蛋白研究中，AI的應用正在推動藥物開發(fā)和生物學研究的突破。具體而言，AI在膜蛋白研究中的應用可以總結為以下幾個方面：

  • 膜蛋白結構預測：膜蛋白的復雜結構使得其解析一直面臨挑戰(zhàn)。AI技術，尤其是AlphaFold2，已經在蛋白質結構預測領域取得了巨大進展。AlphaFold2利用深度學習模型，能夠高效準確地預測許多膜蛋白的三維結構。這一突破大大提高了研究效率，并為藥物開發(fā)提供了更為精確的靶點結構數(shù)據(jù)，進而推動了膜蛋白相關藥物的發(fā)現(xiàn)。
  • AI結合分子對接（Molecular Docking）進行藥物篩選：AI技術還可以與分子對接結合，分析膜蛋白與配體的相互作用。通過對大規(guī)模分子庫的虛擬篩選，AI能夠預測潛在的候選藥物分子，并提高篩選的準確性。這種方法不僅大大降低了實驗篩選的成本，而且可以加速藥物開發(fā)的進程，特別是在面對膜蛋白這類復雜靶點時，AI可以有效彌補傳統(tǒng)方法的不足。
  • 優(yōu)化膜蛋白穩(wěn)定性，提高冷凍電鏡解析成功率：膜蛋白的穩(wěn)定性問題一直是冷凍電鏡（Cryo-EM）研究中的一大挑戰(zhàn)。AI可以通過分析膜蛋白的構象變化，預測膜蛋白在不同條件下的穩(wěn)定性。結合AI對膜蛋白的動態(tài)結構預測，Cryo-EM能夠獲得更為精準的膜蛋白結構信息，從而提高解析成功率。AI的幫助使得Cryo-EM在膜蛋白研究中的應用更加高效，為結構生物學、藥物研發(fā)等領域帶來新的突破。

通過這些應用，AI不僅加速了膜蛋白研究的進程，還為藥物研發(fā)提供了更為精確和高效的工具，極大推動了針對膜蛋白的新藥開發(fā)。

1.3 冷凍電鏡：膜蛋白結構解析的革新技術

冷凍電鏡（Cryo-EM）是近年來生命科學領域最重要的技術之一，2017年，Cryo-EM技術的三位貢獻者獲得了諾貝爾化學獎，標志著該技術在結構生物學中的巨大突破。Cryo-EM通過在液氮溫度下迅速將樣品冷凍（通常是用液態(tài)乙烷）到玻璃態(tài)冰中，能夠有效地保護蛋白質的天然構象。此方法的突破性進展體現(xiàn)在兩個方面：一是無需結晶，二是能夠捕捉到多種不同構象，甚至是快速變化的動態(tài)構象，這對膜蛋白等復雜結構尤其重要。

Cryo-EM在膜蛋白解析中的優(yōu)勢

  • 無需結晶：膜蛋白往往難以結晶，這使得傳統(tǒng)的X射線晶體學方法對膜蛋白的解析受到限制。Cryo-EM通過不需要結晶的特點，解決了這一問題。
  • 適用于大分子復合物：Cryo-EM非常適合解析大分子復合物，這對于研究膜蛋白及其與其他分子的相互作用尤其重要。例如，膜蛋白通常以復合物的形式與其他生物大分子（如配體、輔因子）共同工作，而Cryo-EM能夠提供這些復合物的高分辨率結構。
  • 捕捉動態(tài)構象：膜蛋白不僅有復雜的三維結構，還有大量的構象變化，傳統(tǒng)方法無法捕捉這些動態(tài)變化。Cryo-EM能夠記錄多個狀態(tài)的蛋白質構象，從而為科學家提供有關膜蛋白如何與配體或其他分子相互作用的詳細信息。

近年來，Cryo-EM已經成功解析了多個膜蛋白的高分辨率結構，這些研究為藥物研發(fā)提供了至關重要的指導。

表1. AI + Cryo-EM 促進膜蛋白藥物開發(fā)的實例

Cryo-EM的突破性進展不僅為膜蛋白的研究提供了更多可能，也為藥物開發(fā)開辟了新的前景。通過Cryo-EM解析膜蛋白的三維結構，研究人員可以精準地設計針對膜蛋白的藥物分子，幫助實現(xiàn)個性化治療和高效藥物篩選。此外，Cryo-EM提供的高分辨率數(shù)據(jù)，也為AI輔助藥物開發(fā)提供了更為詳細的結構信息，推動了虛擬篩選和分子對接技術的發(fā)展。冷凍電鏡技術在膜蛋白的結構解析中具有無可比擬的優(yōu)勢，尤其是在無需結晶、適用于大分子復合物以及能夠捕捉動態(tài)構象方面。隨著技術的進一步發(fā)展，Cryo-EM將繼續(xù)在結構生物學和藥物研發(fā)領域發(fā)揮重要作用，成為膜蛋白研究和新藥發(fā)現(xiàn)的核心工具。

2. Nanodisc：冷凍電鏡研究膜蛋白的理想工具

盡管冷凍電鏡（Cryo-EM）技術極大地推動了膜蛋白研究的發(fā)展，膜蛋白的穩(wěn)定性問題仍然是一個主要挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的膜蛋白提取方法通常依賴去污劑（detergent）來溶解細胞膜并釋放膜蛋白。然而，去污劑的使用雖然可以提取膜蛋白，但它們會破壞膜蛋白的天然結構，導致其功能喪失或在溶液中不穩(wěn)定。這種不穩(wěn)定性限制了膜蛋白的進一步研究，尤其是在結構解析和藥物開發(fā)中。

Nanodisc技術作為一種創(chuàng)新性的膜蛋白穩(wěn)定化方法，提供了一個無去污劑的替代方案，使膜蛋白能夠在接近生理條件的脂質環(huán)境中得到穩(wěn)定。Nanodisc技術不僅克服了去污劑對膜蛋白結構和功能的破壞，還為冷凍電鏡研究提供了理想的解決方案。

Nanodisc是由脂質分子和膜蛋白組成的納米級復合物。通過將膜蛋白穩(wěn)定在Nanodisc中，研究人員能夠在冷凍電鏡中獲得高分辨率的膜蛋白三維結構。這些結構數(shù)據(jù)為膜蛋白的功能研究、藥物靶點發(fā)現(xiàn)以及新藥開發(fā)提供了寶貴的信息。隨著Nanodisc技術與Cryo-EM的結合，膜蛋白的結構解析將變得更加高效和準確，從而為膜蛋白相關的疾病治療和藥物開發(fā)提供更加有力的支持。

Nanodisc技術在膜蛋白研究中的優(yōu)勢

3. 締碼Nanodisc產品

為了更好地支持膜蛋白研究，締碼提供一系列高質量的Nanodisc相關產品，適用于Cryo-EM研究及AI輔助藥物開發(fā)。締碼的Nanodisc產品在膜蛋白穩(wěn)定性、構建靈活性以及應用廣泛性方面具有顯著優(yōu)勢，成為科研人員和藥物開發(fā)者在膜蛋白研究中的理想選擇。

表2. 締碼Nanodisc優(yōu)勢及相關應用

3.1 數(shù)據(jù)展示

SDS-PAGE

SEC-HPLC純度檢測

The purity of Human SLC7A11-Nanodisc is greater than 90% as determined by SEC-HPLC.

ELISA 檢測

SPR親和力檢測

3.2 部分產品列表

表3.部分Nanodisc產品列表

skuProduct name
FLP100011Human GPRC5D full length protein-synthetic nanodisc
FLP100013Human SSTR2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100020Human ADORA2A full length protein-synthetic nanodisc
FLP100023Human CB1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100024Human CCR4 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100031Human GPR75 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100036Human F2RL1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100037Human CCR8 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100045Human TSHR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100047Human FSHR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100052Human FZD10 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100053Human CXCR3 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100054Human GPR55 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100059Human CCR6 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100060Human CCR7 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100061Human CCR9 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100062Human GPR87 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100066Human CXCR2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100067Human CXCR5 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100069Human GPR77 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100072Human LGR4 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100073Human LGR5 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100074Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100075Human CCR3 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100085Human GCGR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100086Human C5AR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100090Human ADGRE2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100091Human CXCR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100092Human GNRHR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100093Human ADORA2B full length protein-synthetic nanodisc
FLP100094Human CCR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100095Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100096Human PTGER2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100097Human PTGER4 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100099Human HCRTR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100100Human CCR5 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100102Human PROKR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100103Human GPR65 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100104Human ADGRG1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100105Human MRGPRX2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100107Human ADGRG2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100108Human GPR20 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100111Human CHRM2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100113Human GLP2R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100114Human F2RL3 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100115Human CX3CR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100116Human GPR132 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100117Human ADGRE5 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100118Human GRPR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100119Human GRM7 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100120Human XCR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100121Human GLP1R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100122Human MC4R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100123Human BDKRB2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100124Human CXCR6 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100125Human PTGDR2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100126Human CMKLR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100129Human GPR84 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100130Human GIPR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100131Human NTSR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100132Human APLNR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100134Human FFAR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100135Human GRM2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100136Human UTS2R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100138Human CB2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100139Human FZD4 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100145Human CGRPR-RAMP1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100172Human 5HT7R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100175Human ACKR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100186Human ADRA2A full length protein-synthetic nanodisc
FLP100216Human CALCR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100219Human CCR10 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100230Human DRD2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100297Human GPR21 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100308Human GPR39 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100333Human KISSR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100359Human NK1R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100370Human NPY1R full length protein-synthetic nanodisc
FLP100384Human OPRM full length protein-synthetic nanodisc
FLP100429Human OXYR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100442Human F2RL2 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100453Human QRFPR full length protein-synthetic nanodisc
FLP100157Human ADRB1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP110098Human MBP-AGTR1 full length protein-synthetic nanodisc
FLP120031Human GPR75-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP120175Human ACKR1-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP120313Human GPR6-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP120328Human HCAR2-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP120360Human NK2R-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP110031Human MBP-GPR75 full length protein-synthetic nanodisc
FLP100031AHuman β2AR-GPR75-BRIL full length protein-synthetic nanodisc
FLP120289Human GPRC5C-Strep full length protein-synthetic nanodisc
FLP100031CHuman BRIL-GPR75 full length protein-synthetic nanodisc

膜蛋白是AI制藥與新藥開發(fā)的關鍵點，而冷凍電鏡技術的進步為其結構解析提供了強大工具。然而，要實現(xiàn)高分辨率結構解析，穩(wěn)定的膜蛋白樣品至關重要。Nanodisc技術憑借其出色的膜蛋白穩(wěn)定性和生理環(huán)境模擬能力，成為AI+Cryo-EM研究的理想選擇。

如果您正在進行膜蛋白研究，歡迎了解我們的Nanodisc產品，助力您的科學探索！如需了解更多詳情，請聯(lián)系18062749453或400-006-0995！

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