SIRPα作為表達在巨噬細胞、骨髓細胞表面的跨膜蛋白，能夠與其配體CD47蛋白結合，從而產生“別吃我”信號，阻止巨噬細胞吞噬健康的細胞。而癌細胞非常狡猾，同樣也可以利用這一機制逃避巨噬細胞的吞噬。因此，開發(fā)CD47-SIRPα抗體藥是目前腫瘤免疫治療的一大熱點。
目前國內外產品布局CD47靶點的企業(yè)很多，但是靶向巨噬細胞表面的信號調節(jié)蛋白SIRPα卻不多。CD47屬于免疫球蛋白家族成員之一，廣泛表達于多種腫瘤細胞，SIRPα是CD47的受體，腫瘤細胞可通過CD47-SIRPα信號通路逃逸巨噬細胞的免疫監(jiān)視。因此，通過CD47抗體阻斷CD47與SIRPα的結合可以激活巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用。但是CD47在紅細胞膜表面也有較高的表達， CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，會誤傷紅細胞，導致出現(xiàn)貧血。同時，由于CD47的廣泛表達，臨床上抗體需要大劑量才會有效果，這是目前CD47臨床開發(fā)上的倆大瓶頸。SIRPα則主要只存在于巨噬細胞和樹突狀性細胞表面，抑制SIRPα基本上不會引起紅細胞貧血，同時，也不需要大量的抗體就能達到效果。
圖片來源：參考文獻[1]
圍繞SIRPα抗體的研究代表文獻有2017年發(fā)表在PNAS上的“Anti-SIRPα antibody immunotherapy enhances neutrophil and macrophage antitumor activity”，文章作者開發(fā)了一株抗SIRPα的鼠單克隆抗體KWAR23，該抗體可以阻斷SIRPα與CD47的結合。而體內外實驗均發(fā)現(xiàn)，KWAR23聯(lián)合Rituximab、obinutuzumab或者其他抗CD20的抗體，均可以顯著提高對Burkitt’s 淋巴瘤的吞噬效果。另外，KWAR23聯(lián)合EGFR抗體 cetuximab和pantitumumab，也同樣能夠增強對不同結腸癌細胞系的吞噬。與CD70抗體vorsetuzumab制備成雙特異性抗體使用，也同樣可以顯著抑制腫瘤的生長。但是，單獨使用SIRPα抗體，并不能誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。類似的研究還有2020年發(fā)表在JCI insight的文章“Targeting macrophage checkpoint inhibitor SIRPα for anticancer therapy”，研究者開發(fā)的抗SIRPα人源化的單克隆抗體1H9，能夠阻斷SIRPα蛋白與CD47蛋白的互作，體內外實驗證實1H9與其他治療性抗體聯(lián)合使用，具有協(xié)同增強的作用。因此，從已發(fā)表的文章來看，以 SIRPα為靶點開發(fā)聯(lián)合用抗體或者雙特異性抗體是未來腫瘤免疫療法的一個方向。
締碼生物擁有成熟的哺乳動物細胞表達系統(tǒng)，我們表達的真核蛋白CD47和SIRPα通過ELISA、flow cytometry等證明具有良好的生物學活性。SIRPα蛋白免疫動物后，通過締碼單克隆抗體制備平臺，獲得了數(shù)株具有中和競爭活性的兔重組單克隆抗體，我們選取了其中一株克隆DM8做了進一步的分析，其在THP-1細胞上和CD47蛋白的競爭中和效價IC50為30.88ng/ml。
| 產品類型 | 產品貨號 | 產品名稱 |
| 重組蛋白 | PME100009 | Human SIRPa Protein, hFc-His Tag |
| PME100531 | Human SIRPa Protein, mFc Tag | |
| PME-M100050 | Mouse SIRPa Protein, His Tag | |
| FC驗證抗體 | DME100008 | Anti-SIRPa(DM8) antibody; Rabbit mAb |
| 生物素標記抗體 | DME100008B | Biotinylated Anti-SIRPa(DM8) antibody; Rabbit mAb |
參考文獻：
[1]Chao, Mark P., Irving L. Weissman, and Ravindra Majeti. “The CD47–SIRPα pathway in cancer immune evasion and potential therapeutic implications.” Current opinion in immunology 24.2 (2012): 225-232. [2]Ring, Nan Guo, et al. “Anti-SIRPα antibody immunotherapy enhances neutrophil and macrophage antitumor activity.” Proceedings of the National Academy of Sciences 114.49 (2017): E10578-E10585. [3]Liu, Jie, et al. “Targeting macrophage checkpoint inhibitor SIRPα for anticancer therapy.” JCI insight 5.12 (2020).
