DiMPro^TM全長膜蛋白

背景

跨膜蛋白作為細胞膜的重要組成部分, 在物質(zhì)運輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞間識別等多種細胞功能中發(fā)揮著重要作用。其功能異常往往會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，這使它們成為理想的藥物作用靶點。目前以跨膜蛋白為藥物靶點占現(xiàn)階段己知藥物靶點的60%以上。而針對抗體藥靶點，膜蛋白幾乎占90%以上。

跨膜蛋白在物質(zhì)運輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞間識別等多種細胞功能中發(fā)揮重要作用

盡管有著重大的意義，針對跨膜蛋白的藥物開發(fā)仍然具有很大的挑戰(zhàn)性，主要是因為跨膜蛋白的疏水結(jié)構(gòu)，使得其在體外很難以可溶性蛋白形式保持其天然構(gòu)象，同時全長多跨膜蛋白通常表達水平較低，這些都是跨膜蛋白表達的難點所在。如何獲得最為天然構(gòu)象和具有功能活性的膜蛋白是開發(fā)這一類靶點抗體藥物的核心所在。

目前針對跨膜蛋白靶點，其抗原開發(fā)策略主要包括表達胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）、全細胞和全長膜蛋白。其中，表達胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)方法操作簡單、產(chǎn)量較高，是常用策略之一。但對多跨膜蛋白而言，該方法難以模擬天然構(gòu)象，可能導(dǎo)致構(gòu)象表位丟失或影響蛋白活性。而全細胞免疫廣泛用于跨膜蛋白抗體研制，能保留目標(biāo)蛋白的天然結(jié)構(gòu)和修飾，免疫原性高且無需復(fù)雜純化。但其成分復(fù)雜，含大量胞內(nèi)雜蛋白，易引發(fā)非特異性抗體反應(yīng)。

與ECD和全細胞相比，全長膜蛋白具有天然構(gòu)象的全長膜蛋白是跨膜蛋白藥物開發(fā)的最佳抗原。然而全長膜蛋白在細胞中的表達水平通常比較低，且不容易被分離純化成為可溶性抗原。如何獲得背景干凈的富含靶點膜蛋白的可溶性抗原一直是抗體藥研究的熱點課題，也是締碼生物長期以來專注的研究方向。

DiMPro^TM膜蛋白平臺

為助力藥物研發(fā)，解決跨膜蛋白靶點開發(fā)過程中抗原制備的難題，締碼生物專門搭建了多個跨膜蛋白全長表達平臺。依據(jù)不同制備方法平臺可分為非純化膜蛋白和純化膜蛋白兩類平臺。非純化膜蛋白平臺包括：MNP(納米膜顆粒)、VLP和外泌體平臺。純化膜蛋白平臺包括：Synthetic Nanodisc、MSP Nanodisc、PeptiNanodisc和去垢劑平臺。

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非純化膜蛋白平臺
純化膜蛋白平臺

納米膜顆粒（MNP）

納米膜顆粒(Membrane nanoparticle，MNP)平臺是締碼生物全新搭建的膜蛋白技術(shù)平臺，基于哺乳動物表達系統(tǒng)，可將膜蛋白以天然穿膜狀態(tài)在細胞表面展示，并通過一系列物理方法直接提取高純度的納米級細胞膜顆粒。

外泌體（EXO）

外泌體是具有脂質(zhì)雙分子層、直徑在30-150nm的納米顆粒，主要來源于細胞膜內(nèi)陷形成內(nèi)體，然后內(nèi)體內(nèi)陷形成多囊泡體，囊泡體外膜與細胞膜融合后將外泌體釋放到胞外基質(zhì)中。外泌體膜攜帶了細胞膜蛋白，膜蛋白以天然穿膜狀態(tài)展示。

病毒樣顆粒（VLP）

病毒樣顆粒(VLPs)是一種尺寸約為100-150nm的自組裝多蛋白納米顆粒。該顆?？蓮谋磉_目標(biāo)膜蛋白的細胞表面分泌獲得。經(jīng)純化后的VLPs能將目標(biāo)膜蛋白完整嵌入磷脂雙分子層膜結(jié)構(gòu)中，精準(zhǔn)模擬蛋白質(zhì)在天然環(huán)境中的膜穿透狀態(tài)。

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去垢劑

去垢劑是兩親性分子，同時包含親水頭部和疏水尾部，既能與水相互作用，也能與疏水的膜蛋白跨膜區(qū)結(jié)合。這一特性使得去垢劑能夠有效破壞脂質(zhì)雙分子層，提取并穩(wěn)定膜蛋白，防止其聚集或失活。

PEPTINANODISC

PeptiNanodisc是利用特殊肽段包裹住膜蛋白的疏水部分（類似于肽盤），從而保護其不受水溶液的影響。由于不存在磷脂和去垢劑，利用PeptiNanodisc平臺表達出的膜蛋白可以用于細胞實驗。

Synthetic Nanodisc

Synthetic Nanodisc的組裝起始于完整的細胞。它利用合成的聚合物溶解細胞膜，同時利用原生細胞磷脂在膜蛋白周圍形成納米盤結(jié)構(gòu)。聚合物同時作為增溶劑和穩(wěn)定劑。因此，不需要額外的去垢劑。

MSP Nanodisc

MSP nanodisc使用Membrane scaffold proteins（MSPs）作為穩(wěn)定劑，包裹人工磷脂成分和跨膜蛋白，形成一個納米圓盤。所形成的納米圓盤的大小由所選用的MSPs決定，一般直徑范圍為7至13nm。

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