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平臺介紹

締碼生物依托武漢生物技術(shù)研究院實驗平臺，擁有高速細(xì)胞分選儀、分析型流式細(xì)胞儀、3D活細(xì)胞共聚焦系統(tǒng)、熒光倒置顯微鏡、全功能微孔板分析儀等儀器設(shè)備，可滿足相關(guān)腫瘤靶點抗體分子藥效功能評價的各種實驗需求。同時，締碼生物針對腫瘤靶點抗體分子，建立了一整套完善的體外評價體系。

系統(tǒng)的體外功能分析

締碼生物從腫瘤靶點抗體分子的臨床應(yīng)用出發(fā)，建立了系統(tǒng)的體外功能分析測試平臺，包括細(xì)胞增殖抑制測試、細(xì)胞毒性測試、CDC測試、ADCC測試、ADCP測試、炎癥因子測試等，全方位的評價候選腫瘤靶點抗體分子的功能，助力藥企客戶候選抗體分子的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。

表1.體外功能分析檢測項目

部分體外功能測試介紹

1.基于流式的細(xì)胞結(jié)合力分析

對于早期篩選的多個抗體分子，通過分析這些抗體分子和其靶點在天然細(xì)胞上的結(jié)合力，以便客戶進(jìn)行評估分級，決定最佳抗體分子。圖1展示了利用流式測試抗體分子的結(jié)合力。

2. 阻斷活性分析

如果希望開發(fā)阻斷天然配體和受體相互作用而達(dá)到治療效果的抗體分子，我們會在篩選階段將相應(yīng)的配體受體阻斷實驗設(shè)計進(jìn)去，能夠快速的獲得具有阻斷功能的抗體分子。圖2展示了SIRPα抗體分子阻斷CD47蛋白與THP-1細(xì)胞上SIRPα蛋白的結(jié)合，其阻斷活性IC50為30.88ng/ml。

3.生物發(fā)光檢測系統(tǒng)

利用螢火蟲熒光素酶報告基因系統(tǒng)(Luciferase Based reporter Gene System)特異性標(biāo)記的靶點腫瘤細(xì)胞，不僅可用于體外免疫細(xì)胞殺傷評價，還可以直接用于活體動物水平的腫瘤免疫模型評價。我們利用多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系NCI-H929構(gòu)建的熒光素酶報告基因系統(tǒng)，測試了BCMA雙特異性抗體（DM2克隆）的體外殺傷效果，見圖3。

4. 補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)測試

諸如CD20單抗、CD52單抗等抗體分子與靶細(xì)胞表面的分子結(jié)合后，可以介導(dǎo)補體C1q結(jié)合到抗體的Fc部分，并與腫瘤細(xì)胞膜上形成類似于穿孔素效應(yīng)的攻膜復(fù)合體（MAC)，造成細(xì)胞外離子大量內(nèi)流，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的溶解（如圖4示意圖）。

5. 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)測試

抗體通過與靶細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合，招募如NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞殺死靶細(xì)胞。NK細(xì)胞表面表達(dá)FcγRIIIa蛋白，是一種抗體Fc區(qū)域的受體，能識別并結(jié)合抗體的Fc端，從而使NK細(xì)胞結(jié)合到靶細(xì)胞周圍。一旦Fc受體與抗體的Fc區(qū)域結(jié)合，在NK細(xì)胞中Fc受體(FcR)活化，尤其是FcRγIIIa受體(CD16)活化能夠引起NFAT(nuclear factor of activated T-cells)信號通路的激活，NK細(xì)胞就會釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性顆粒，進(jìn)入靶細(xì)胞觸發(fā)細(xì)胞凋亡（如圖5示意圖）。

6. CAR T-細(xì)胞構(gòu)建及功能測試

抗體制備平臺的一個突出的優(yōu)勢是我們可以快速獲得抗體的基因序列，對于諸如CAR T-細(xì)胞的應(yīng)用，可以在早期先導(dǎo)分子篩選階段就將抗體的scFv序列構(gòu)建到CAR結(jié)構(gòu)中，通過測試CAR T-細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，讓客戶在抗體早期功能篩選時做出判斷，圖6展示我們CAR T-細(xì)胞測試的流程。