2024年6月25日，蘇州信達(dá)生物/禮來(lái)在2024年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)會(huì)議上宣布了胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）x胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽的臨床3期結(jié)果，該結(jié)果公布了在中國(guó)超重或肥胖成人受試者中的首個(gè)3期臨床研究（GLORY-1）的主要結(jié)果及肝臟脂肪含量探索性終點(diǎn)結(jié)果：瑪仕度肽可同時(shí)激動(dòng)GLP-1R和GCGR。通過(guò)激動(dòng)GLP-1R抑制食欲和延緩胃排空，從而達(dá)到減輕體重的功效；同時(shí)通過(guò)激動(dòng)GCGR增加能量消耗，增強(qiáng)減重療效。尤其是，瑪仕度肽還能獨(dú)特地通過(guò)對(duì)肝臟GCGR的激活，促進(jìn)脂肪酸氧化和脂肪分解，改善肝臟脂肪代謝。GCGR作為糖代謝中的重要組成，成為糖尿病和減肥藥物研發(fā)中炙手可熱的靶點(diǎn)，接下來(lái)我們來(lái)聊一聊胰高血糖素受體GCGR。

1.GCGR結(jié)構(gòu)及分布

胰高血糖素受體（GCGR），屬于B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族[1]，和其他GPCR蛋白一樣，GCGR擁有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，包含3個(gè)細(xì)胞外環(huán)和3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，其分子量大小為62kD。GCGR 和一些其他 B 類(lèi) GPCR，包括胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胃抑制多肽受體 (GIPR)，含有較長(zhǎng)的胞外結(jié)構(gòu)域1（ECL1），有 11-26 個(gè)殘基，但是別的 B 類(lèi)和大多數(shù) A 類(lèi) GPCR 中只有 4-6 個(gè)殘基。研究表明，GCGR 的 ECL1 可能參與與其內(nèi)源性配體胰高血糖素的結(jié)合并調(diào)節(jié)受體活性[2]。GCGR 主要存在于肝臟和腎臟中，少量存在于腸平滑肌、腦、脂肪組織、腎上腺、心臟以及α-和β-胰腺細(xì)胞中[3]。

Fig1. Structure of GCGR [2]

2.GCGR介導(dǎo)的信號(hào)通路

GCGR在糖代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，胰高血糖素與GCGR特異性結(jié)合后，會(huì)促進(jìn)肝臟糖原分解，提高血糖水平，刺激胰島素釋放。研究表明，GCGR在正常生理葡萄糖濃度下可以刺激胰高血糖素增強(qiáng)胰島素分泌[4]。GCGR作為B類(lèi)GPCR受體家族成員，參與了很多人類(lèi)生理過(guò)程，是糖尿病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、偏頭痛、抑郁和焦慮等多種疾病的寶貴藥物靶點(diǎn)[2]，尤其是在2型糖尿病治療中起重要作用。胰高血糖素與胰島β細(xì)胞上的GCGR結(jié)合，激活的受體與G蛋白 Gα 結(jié)合后導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶（AC）激活和 cAMP 形成，導(dǎo)致體內(nèi)血糖的升高[5]。

Fig2. GCGR-mediated signaling pathway in pancreatic β cells [5]

3.GCGR靶向藥臨床研究進(jìn)展

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有關(guān)GCGR靶點(diǎn)的藥物共有103種，但大多數(shù)都處于臨床前期或無(wú)進(jìn)展。處于臨床階段的藥物中，合成多肽類(lèi)藥物有8種，小分子化藥有2種，其他藥物類(lèi)型7種，包含融合蛋白、單克隆抗體、激素等，大多都是藥物所對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥都是糖尿病和肥胖。而僅針對(duì)GCGR靶點(diǎn)的藥物共5種，已批準(zhǔn)上市的僅2種，且都是激素類(lèi)藥物。

• 合成多肽

截至目前，臨床上靶向GCGR的合成多肽類(lèi)藥物共8種。這些藥物所針對(duì)的適應(yīng)癥多以肥胖和糖尿病為主，包含GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑和GCGRx GIPR x GLP-1R其中只有信達(dá)生物/禮來(lái)的GLP-1R x GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽完成臨床試驗(yàn)并申請(qǐng)上市。處于臨床3期的藥物有兩款，分別是禮來(lái)的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激動(dòng)劑瑞他魯肽和勃林格殷格翰的GCGR x GLP-1R雙激動(dòng)劑Survodutide；處于臨床2期的藥物有3款，分別是阿斯利康的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑Cotadutide，默沙東的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑Efinopegdutide，以及圖微安創(chuàng)和中山大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑TB-001；處于1期臨床的有2款，分別是派格生物醫(yī)藥的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑PB-718和聯(lián)邦生物的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激動(dòng)劑UBT-251。

• 小分子化藥

目前臨床上靶向GCGR的小分子化藥共2款，分別是派格生物僅靶向GCGR的激動(dòng)劑PB-722，以及天津藥物研究院的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑TY-751。這2款兩款臨床申請(qǐng)審批均已獲得受理。

• 融合蛋白&單克隆抗體

目前臨床上靶向GCGR的融合蛋白類(lèi)藥物有3種，單克隆抗體類(lèi)1種。在3種融合蛋白類(lèi)藥物中，浙江道爾/華東醫(yī)藥的FGF21R x GCGR x GLP-1R三重激動(dòng)劑DR10624和上海民為的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激動(dòng)劑MWN-101現(xiàn)處于2期臨床階段，恒瑞/北京盛迪的GCGR x GLP-1R雙重激動(dòng)劑SHR-1816現(xiàn)處于1期臨床階段。瑞美德的單克隆抗體藥是目前臨床上唯一一款靶向GCGR的拮抗劑，主要用于治療低血糖癥，現(xiàn)處于1期臨床階段。

• 激素

目前處于臨床階段的靶向GCGR的激素類(lèi)藥物有3種，且都是單靶向，有兩款已批準(zhǔn)上市，分別是諾和諾德的GCGR激動(dòng)劑人高血糖素 (Novo Nordisk)和禮來(lái)的GCGR激動(dòng)劑胰高血糖素。還有一款是上海多米瑞的GCGR激動(dòng)劑人高血糖素(多米瑞生物)，目前處于臨床1期階段。

4.締碼GCGR靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品

締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。現(xiàn)可提供一系列GCGR靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，產(chǎn)品包括重組蛋白、Synthetic Nnanodisc全長(zhǎng)多跨膜蛋白、參照抗體及生物素標(biāo)記抗體。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了GCGR靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫(kù)，可在短短28天內(nèi)篩選出客戶(hù)所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢(xún)。（400-006-0995 / 18062749453）

• 重組蛋白&全長(zhǎng)蛋白&抗體

產(chǎn)品類(lèi)型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱(chēng)
重組ECD蛋白	PME100722	Human GCGR Protein, hFc Tag
全長(zhǎng)多跨膜蛋白	FLP100085	Human GCGR full length protein-synthetic nanodisc
參照抗體	BME100142	Anti-GCGR(volagidemab biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	BME100142B	Biotinylated Anti-GCGR(volagidemab biosimilar) mAb

• GCGR先導(dǎo)分子研究進(jìn)度

1. Wewer Albrechtsen, N.J., et al., 100 years of glucagon and 100 more. Diabetologia, 2023. 66(8): p. 1378-1394.

2. Zhang, H., et al., Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature, 2017. 546(7657): p. 259-264.

3. Al-Massadi, O., et al., Glucagon Control on Food Intake and Energy Balance. Int J Mol Sci, 2019. 20(16).

4. Zhang, Y., et al., Glucagon Potentiates Insulin Secretion Via beta-Cell GCGR at Physiological Concentrations of Glucose. Cells, 2021. 10(9).

5. Jia, Y., et al., Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 928016.