血液腫瘤靶點(diǎn)-CD123/IL-3

日期: 2024-08-16

1、CD123/IL-3靶點(diǎn)信息

IL-3 是一種多效性白介素細(xì)胞因子，主要由活化的 T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)造血和免疫細(xì)胞的功能和生成，其特性是刺激骨髓中廣泛的造血細(xì)胞的發(fā)育。IL-3受體（IL-3R）是由α和β鏈組成的異二聚體，CD123即是白介素3受體的α鏈（IL-3Rα）。CD131是白介素3受體的β鏈（IL-3Rβ）。

（數(shù)據(jù)來源 Hanadi El Achi, et al. Cancers. 2020）

IL-3 結(jié)合至 CD123 募集β亞基（CD131），以形成一個(gè)高親和力受體。然后，該受體級(jí)聯(lián)激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào) JAK2，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞增殖和存活。

2、CD123 & 疾病

CD123 通常在造血干細(xì)胞（HSC）上表達(dá)，已證明 CD123 在原始漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN），急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML），急性淋巴細(xì)胞性白血病 / 淋巴瘤（ALL），毛細(xì)胞白血?。℉CL），系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）等的腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的過度增殖。

（數(shù)據(jù)來源 Mingyue Shi, et al. CHDDT. 2020）

另外，隨著這些血液腫瘤疾病進(jìn)展惡化，腫瘤細(xì)胞表面 CD123 的表達(dá)也是逐漸升高。

（數(shù)據(jù)來源 Li Juan Li, et al. Int J Hematol. 2014）

CD123 已經(jīng)成為一種針對(duì)血液腫瘤疾病有吸引力的新型治療靶標(biāo)。目前有 5 種開發(fā)方案：

①重組融合蛋白（通過IL-3融合蛋白靶向CD123，攜帶細(xì)胞毒性藥物白喉毒素殺傷腫瘤細(xì)胞）；
②CAR T-Cell（借助CD123嵌合抗原受體靶向CD123，發(fā)揮T細(xì)胞免疫作用）；
③ADC（CD123單抗作為載體載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞中殺傷細(xì)胞）；
④BsAb（靶向CD123的同時(shí)募集免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞）；
⑤mAb（工程改造Fc結(jié)構(gòu)域，同時(shí)具有抑制IL-3的結(jié)合以及激活先天免疫細(xì)胞）。

（數(shù)據(jù)來源 Hanadi El Achi, et al. Cancers. 2020）

3、CD123 & 治療

僅有一款重組 IL-3 融合蛋白靶向 CD123（tagraxofusp，2018 年）用于治療原始漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN）獲批，同時(shí)還延伸至急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。以下匯總當(dāng)前有關(guān)CD123 靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。

大部分的治療手段開發(fā)偏重于 CAR T- 細(xì)胞療法，其中上海雅科生物比較與眾不同，使用的嵌合抗原受體為 IL-3 重組蛋白。從早前的一些消息來看，CD123 抗體藥物主要問題在于細(xì)胞毒性安全問題，像XmAb14045（Xencor，NCT02730312），JNJ-63709178（楊森，NCT02715011）都因此被 FDA 叫停過；另外CSL開發(fā)的兩個(gè)CD123單抗藥物，雖然也都已完成臨床試驗(yàn)（3期NCT02472145、1期 NCT00401739），但都已遭放棄，根據(jù)NCT00401739 的結(jié)果來看（對(duì) 40 例復(fù)發(fā)，難治或高危 AML 患者進(jìn)行靜脈輸注0.1至10mg/kg 的該抗體。除一名患者完全緩解外，患者對(duì)治療無任何明顯反應(yīng)），CD123裸單抗的開發(fā)都已折戟。

tagraxofusp 藥物的成功至少說明 CD123 是個(gè)可成藥靶點(diǎn)，但抗體藥物的適用仍是一個(gè)需要長(zhǎng)時(shí)間待定的驗(yàn)證問題。期待有一個(gè)好的結(jié)果。

4、締碼生物CD123產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供CD123靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速CD123生物療法的開發(fā)，締碼還制備了CD123靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出28個(gè)CD123抗體分子，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證，詳情歡迎垂詢。

重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株產(chǎn)品

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100003	Human CD123 Protein, hFc-His Tag
	PME-M100003	Mouse CD123 Protein, His Tag
流式抗體	DME100033	Anti-CD123 antibody(DM34); Rabbit mAb
	DME100032	Anti-CD123 antibody(DM33); Rabbit mAb
	DME100030	Anti-CD123 antibody(DM31); Rabbit mAb
參照抗體	BME100003	Anti-CD123 (talacotuzumab biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	DME100030B	Biotinylated Anti-CD123 antibody(DM31); Rabbit mAb
	DME100032B	Biotinylated Anti-CD123 antibody(DM33); Rabbit mAb
	DME100033B	Biotinylated Anti-CD123 antibody(DM34); Rabbit mAb
	BME100003B	Biotinylated Anti-CD123 (talacotuzumab biosimilar) mAb
穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株	CEL100011	Hu_CD123 K562 Cell Line