上篇我們給大家介紹了免疫共刺激受體家族中的B7配體和CD28受體家族，及其成員 CD28，今天我們繼續(xù)來(lái)介紹下另一個(gè)免疫共刺激受體相關(guān)超家族：腫瘤壞死因子（TNF）和腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族（TNFSF/TNFRSF），及代表成員CD27L和CD27。

1、TNFSF / TNFRSF概述

腫瘤壞死因子（TNF）和TNF受體（TNFR）超家族（TNFSF/TNFRSF）包括19個(gè)配體和29個(gè)受體。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Dostert C, et al. Physiol Rev. 2019）

TNF配體超家族（TNFSF）是II型跨膜蛋白（細(xì)胞內(nèi)N端），具有自組裝，非共價(jià)結(jié)合的三聚體的生物學(xué)活性；TNF受體超家族（TNFRSF）是I型跨膜蛋白，其特征在于富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CRD），這是TNFR超家族的標(biāo)志。這些TNFSF配體和TNFRSF受體之間的相互作用介導(dǎo)了控制免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的存活，增殖，分化和效應(yīng)子功能的信號(hào)傳導(dǎo)。TNF/TNFR超家族成員已成為針對(duì)人類疾?。ɡ缱陨砻庖咝约膊?，骨質(zhì)疏松癥和癌癥）療法的重要靶標(biāo)。

2、CD27/CD27L靶點(diǎn)

腫瘤壞死因子受體超家族成員7（TNFRSF7，CD27，由T、B和NK細(xì)胞及其前體直接表達(dá)）及其唯一已知配體CD27L（TNFSF7，CD70，僅在免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞DC，B細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，NK細(xì)胞）激活后組成型表達(dá)）提供促進(jìn)T細(xì)胞活化，分化和存活的共刺激信號(hào)，產(chǎn)生功能性免疫應(yīng)答。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Denoeud J, et al. J Leukoc Biol. 2011）

這是不是跟 CD28/B7-1（CD80）/ B7-2（CD86）信號(hào)途徑很像？?jī)烧咭泊_實(shí)有關(guān)聯(lián)：當(dāng) T 細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的肽/MHC復(fù)合物，CD80/CD86被上調(diào)并且新誘導(dǎo)表達(dá)CD70，這些配體分別觸發(fā)CD4+和CD8+T細(xì)胞上的CD28和CD27，從而引起細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)，從而消除所有腫瘤細(xì)胞。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 van de Ven K, et al. Immunotherapy. 2015）

CD27 的激動(dòng)性刺激是免疫腫瘤學(xué)中有希望的治療概念，旨在增強(qiáng)和維持 T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤應(yīng)答。

3、CD27靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)

目前臨床試驗(yàn)上CD27靶向藥物都為激動(dòng)劑抗體，而且主要集中在Celldex Therapeutics和Aduro兩家公司。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）

• Celldex Therapeutics & Varlilumab

Celldex Therapeutics（塞德斯醫(yī)療公司）是美國(guó)新澤西一家生物制藥公司，旗下Varlilumab為抗CD27單克隆IgG1抗體。

從Varlilumab臨床試驗(yàn)上我們能窺見(jiàn)該公司的治療策略：通過(guò)結(jié)合不同治療方法來(lái)最大程度地發(fā)揮免疫系統(tǒng)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，不斷優(yōu)化組合，從而為多種疑難雜癥開(kāi)發(fā)特定的方案。但這種大量組合方案也浪費(fèi)了很多資源精力，加上18年Celldex在Glembatumumab vedotin（靶向gpNMB的ADC）上試驗(yàn)的失敗，公司發(fā)展受挫，所以終止了Varlilumab多項(xiàng)試驗(yàn)，目前官網(wǎng)也未將其列為開(kāi)發(fā)管線之中。

Varlilumab 臨床數(shù)據(jù)補(bǔ)充：I 期研究評(píng)估了 56 名血液腫瘤和晚期實(shí)體瘤（包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤，腎細(xì)胞癌，前列腺癌，卵巢癌，結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌）患者的安全性和劑量（NCT01460134）：15 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有 1 例達(dá)到部分緩解，腫瘤縮小率為78％，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.3年，8/56（14.29％）例患者病情穩(wěn)定3.8?47.3個(gè)月；19例經(jīng)過(guò)高度預(yù)處理的晚期 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中，有1例獲得了完全緩解（CR）。在I /II期劑量遞增和隊(duì)列擴(kuò)展研究（NCT02335918）中，與nivolumab聯(lián)合用于不同的實(shí)體惡性腫瘤（n=175例患者）：到目前為止，僅對(duì)結(jié)直腸癌和卵巢癌可獲得結(jié)果，表明5/49（10％）的卵巢癌患者達(dá)到了部分緩解（PR），而19/49（39％）達(dá)到了穩(wěn)定（SD）。

• Celldex Therapeutics & CDX-527

基于 Varlilumab 作為單一療法并與 PD-1抑制劑聯(lián)用的先前臨床數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)，Celldex接下來(lái)也優(yōu)化了另一種方案：開(kāi)發(fā)了CD27&PD-L1雙特異性抗體CDX-527，將CD27共刺激與PD-L1/PD-1途徑的阻斷相結(jié)合，以幫助通過(guò)CD27共刺激來(lái)引發(fā)和激活抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，同時(shí)防止PD-1抑制信號(hào)破壞了免疫反應(yīng)。臨床前數(shù)據(jù)證明CDX-527在抗T細(xì)胞活化和抗腫瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗體更有效。Celldex已開(kāi)始CDX-527對(duì)實(shí)體瘤患者進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的1期研究。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Celldex 官網(wǎng)）

• Aduro BioTech & MK-5890

Aduro BioTech成立于2000年，總部位于加利福尼亞州伯克利，是一家研發(fā)針對(duì)胰腺癌免疫療法的公司。2020年底Aduro與加拿大開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于腎臟疾病的精準(zhǔn)藥物的生物技術(shù)公司Chinook Therapeutics合并，改稱Chinook Therapeutics。

基于其單B細(xì)胞篩選單克隆抗體技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了抗CD27激動(dòng)劑單抗MK-5890，根據(jù)早先與默克的全球許可協(xié)議，2020年初Aduro獲得了1000萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)里程碑付款，啟動(dòng)了MK-5890治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I期臨床試驗(yàn)，這里也是聯(lián)合用藥的思路（與PD-1阻斷單抗可瑞達(dá)聯(lián)用）。

4、CD27小結(jié)

從 Varlilumab 和 MK-5890 開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)中，我們可以看出雖然單獨(dú)使用 CD27 激動(dòng)劑抗體也非常有療效，但引起 CD4+ 和 CD8+T 細(xì)胞的耗竭，并不能最大化治療作用，聯(lián)合使用多種替代的抗腫瘤活性協(xié)同機(jī)制可更大增強(qiáng)功效，或許開(kāi)發(fā) CD27 相關(guān)多特異性抗體是一種更好的選擇。就像再生元和賽諾菲開(kāi)發(fā)的 CD28 多特異性抗體重新讓 CD28 靶點(diǎn)煥發(fā)新生一樣。

5、締碼生物CD27產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供CD27靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速CD27生物療法的開(kāi)發(fā)，締碼還制備了CD27靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫(kù)，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出15個(gè)CD27抗體分子，其中有6個(gè)分子完成人源化，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證，詳情歡迎垂詢。

• 重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片產(chǎn)品

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100013	Human CD27 Protein, mFc-His Tag
	PME100475	Human CD27 Protein, hFc Tag
	PME-M100011	Mouse CD27 Protein, hFc Tag
流式抗體	DME100059	Anti-CD27 antibody(DM59), Rabbit mAb
	DME100058	Anti-CD27 antibody(DM58); Rabbit mAb
	DME100057	Anti-CD27 antibody(DM57); Rabbit mAb
參照抗體	BME100018	Anti-CD27 (varlilumab biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	DME100057B	Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM57); Rabbit mAb
	DME100058B	Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM58); Rabbit mAb
	DME100059B	Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM59); Rabbit mAb
	BME100018B	Biotinylated Anti-CD27 (varlilumab biosimilar) mAb
穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株	CEL100081	Hu_CD27 CHO-S Cell Line
CDX切片	SLI100013	M-NSG RAJI DiSliceX? SlideSet

• 締碼生物CD27先導(dǎo)分子研究進(jìn)展