2024年3月，艾伯維AbbVie宣布將終止與MacroGenics合作開發(fā)IMGC936，原因是其臨床I期試驗(yàn)結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期內(nèi)的安全性和有效性目標(biāo)。IMGC936是一款靶向ADAM9的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此前是由ImmunoGen和MacroGenics合作開發(fā)，二者各享有IMGC936的50%權(quán)益。去年11月，AbbVie以101億美元的價(jià)格收購(gòu)了ImmunoGen。盡管IMGC936的臨床開發(fā)終止了，但對(duì)于ADAM9 ADC藥物的開發(fā)MacroGenics并沒有放棄，目前MacroGenics正在繼續(xù)開發(fā)一種以ADAM9為靶點(diǎn)的ADC-MGC028，并計(jì)劃在今年年底前申請(qǐng)批準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗(yàn)。ADAM9究竟有何魔力讓MacroGenics如此鍥而不舍呢？當(dāng)前布局的藥企又有哪些？

1、ADAMs家族

ADAM9（A distegrinin and a metalloprotease 9），也稱為MDC9或 meltrin-γ，是去整合素和金屬蛋白酶(ADAMs) 家族一員，ADAMs屬于鋅蛋白超家族。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中已鑒定出約40個(gè)ADAMs成員，其中在人類中表達(dá)的有22個(gè)[1]，包括ADAM2、ADAM5、ADAM7、ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM11、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM18、ADAM19、ADAM20、ADAM21（ADAM31）、ADAM22、ADAM23、ADAM27、ADAM28、ADAM29、ADAM30、ADAM32和ADAM33 [2]。如Figure 1所示，ADAMs成員的蛋白結(jié)構(gòu)大致相同，均包含信號(hào)肽、前結(jié)構(gòu)域、金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域、解整合素結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及細(xì)胞質(zhì)尾。除了DAM10和ADAM17之外，其他ADAMs家族成員在富含半胱氨酸和跨膜結(jié)構(gòu)域之間還具有表皮生長(zhǎng)因子(EGF)樣結(jié)構(gòu)域。在金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域中，決定ADAM蛋白酶活性的共識(shí)序列是HEXGHXXGXXHD，其中組氨酸結(jié)合鋅離子和谷氨酸有助于催化[3]。值得注意的是，并不是所有ADAMs成員的金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域中都含有共識(shí)序列，比如ADAM11、ADAM22和ADAM23，它們主要是通過與其他蛋白質(zhì)結(jié)合直接參與細(xì)胞-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的非活性ADAMs。與胞外結(jié)構(gòu)域相比，ADAMs的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相對(duì)較短，它包含了各種胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)[4]。

Figure 1. The typical structure of ADAMs [5]

2、ADAM9結(jié)構(gòu)與功能

ADAM9既存在于小鼠中，也存在于人類中，于1996年在乳腺癌中首次發(fā)現(xiàn)，其蛋白結(jié)構(gòu)為典型的ADAMs結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)N端信號(hào)肽（1-29aa）、一個(gè)前結(jié)構(gòu)域（30-205aa）、?一個(gè)金屬螯合水解酶結(jié)構(gòu)域（206–412aa）、??一個(gè)Disintegrin結(jié)構(gòu)域（413-503aa）、?一個(gè)Cys-rich結(jié)構(gòu)域（504-643aa）、一個(gè)EGF-like結(jié)構(gòu)域（644-698aa）、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（699-718aa）和一個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（719-819aa）組成。N端信號(hào)肽可引導(dǎo)ADAM9運(yùn)輸至細(xì)胞表面，而ADAM9 的跨膜結(jié)構(gòu)域可將其錨定在細(xì)胞膜上；ADAM以酶原形式生物合成，該結(jié)構(gòu)域可作為后由弗林樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶 (PC)切割；ADAM9 的金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)含有金屬蛋白酶催化鋅結(jié)合基序的共識(shí)序列，該結(jié)構(gòu)域具有催化活性；解整合素結(jié)構(gòu)域可作為配體與多種β1腎整合素相互作用，因此可以調(diào)節(jié)與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)關(guān)鍵成分的附著；作為配體與多種β1腎整合素相互作用，因此可以調(diào)節(jié)與ECM關(guān)鍵成分的附著；EGF樣結(jié)構(gòu)域的功能尚未完全了解；ADAM9 的胞質(zhì)域含有 4 個(gè)潛在的SH3結(jié)合位點(diǎn)，在調(diào)節(jié)其催化活性方面發(fā)揮著作用。

Figure 2. The characteristics of ADAM9 structure [6]

如Figure 2所示，ADAM9存在兩個(gè)可變剪接體，表達(dá)的蛋白分別是跨膜形式（ADAM9-L）和可溶形式（ADAM9-S）。ADAM9-S是一種分泌蛋白，通過切除ADAM9 mRNA中的外顯子12而缺乏跨膜和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，并含有8個(gè)ADAM9-L中不存在的獨(dú)特氨基酸(LSLKFHAPF)。ADAM9作為蛋白酶，可在?在細(xì)胞表面剪切許多底物，?包括細(xì)胞粘附分子和生長(zhǎng)因子，?這對(duì)正常細(xì)胞黏附和遷移至關(guān)重要。?此外，?ADAM9還參與細(xì)胞的遷移和增殖，?促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，?并與細(xì)胞融合和細(xì)胞凋亡等過程相關(guān)。?這些功能的紊亂與多種疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

3、ADAM9與腫瘤

ADAM9廣泛表達(dá)于人體組織中，包括肺、結(jié)腸、腎臟、血管平滑肌、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，而且在病理狀態(tài)下表達(dá)量增加。ADAM9在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括單核細(xì)胞[、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。ADAM9參與肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、腎癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成甚至免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。

在肺癌中，ADAM9在其進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，而且ADAM9過表達(dá)會(huì)縮短總生存期。轉(zhuǎn)移是肺癌相關(guān)死亡的主要原因，近50%的晚期肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。Shintani等人首次報(bào)道過表達(dá)ADAM9可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，這也表明ADAM9在轉(zhuǎn)移過程中的重要性[7]。有研究表明，ADAM9通過基于組織型纖溶酶原激活物(tPA)的途徑促進(jìn)CDCP1激活肺癌轉(zhuǎn)移到大腦[8]。Fritzsche等研究表明，ADAM9 mRNA和蛋白過表達(dá)與前列腺癌無復(fù)發(fā)生存率低相關(guān)。免疫組化結(jié)果顯示，超過60%的復(fù)發(fā)性前列腺腫瘤ADAM9蛋白表達(dá)升高 [9] [10]。在乳腺癌中，ADAM9的表達(dá)較正常組織上調(diào)。ADAM9還通過促進(jìn)腫瘤外滲和遷移能力促進(jìn)疾病進(jìn)展。

4、ADAM9靶向藥臨床研究進(jìn)展

基于ADAM9在腫瘤中的重要作用，結(jié)合其差異化表達(dá)的特性，ADAM9已成為有一引力的靶點(diǎn)。目前靶向AMAM9的藥物類型均是ADC，但進(jìn)入臨床的僅有一款I(lǐng)MGC-936，AEX-6003和MGC-028還處于臨床前階段。

• IMGC-936

IMGC-936是由MacroGenics原研，后與ImmunoGen（現(xiàn)已被艾伯維收購(gòu)）合作開發(fā)的一款A(yù)DAM9 ADC藥物。IMGC-936由三部分組成：高親和力的人源化單克隆抗體、美登木素生物堿微管抑制劑載荷和穩(wěn)定的三肽接頭，DAR為2。臨床前數(shù)據(jù)表明其可以抑制多個(gè)腫瘤CDX模型進(jìn)展，而且在食蟹猴毒理試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的耐受性。目前已完成針對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04622774），這是一項(xiàng)IMGC936在晚期實(shí)體瘤患者中的 1/2 期、首次人體、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展研究。但由于該試驗(yàn)結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期內(nèi)的安全性和有效性目標(biāo)，艾伯維已終止與MacroGenics合作開發(fā)IMGC936。目前關(guān)于IMGC936臨床試驗(yàn)是否還會(huì)繼續(xù)推進(jìn)現(xiàn)在還是未知數(shù)。

• MGC-028

MGC028是由MacroGenics開發(fā)的第二代ADAM9 ADC藥物，利用Synaffix公司可裂解linker，高極性間隔子提高穩(wěn)定性，毒素采用依喜替康衍生物，DAR4。在2024 AACR會(huì)議上，MacroGenics公布了MGC028的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，MGC028可以抑制多個(gè)PDX腫瘤模型進(jìn)展。MacroGenics計(jì)劃在今年年底前申請(qǐng)批準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗(yàn)。

• AEX-6003

AEX-6003是由ImmunoGen開發(fā)的一款A(yù)DAM9 ADC藥物，其連接子為可裂解連接子SPDB，毒素是Maytansinoid DM4，目前處于臨床前階段，對(duì)外公布的藥物信息很少，需要持續(xù)跟進(jìn)。

5、締碼ADAM9相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供ADAM9靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速ADAM9生物療法的開發(fā)，締碼還制備了ADAM9靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出有42個(gè)ADAM9先導(dǎo)分子，其中人猴交叉的有22個(gè)，人鼠交叉的有12個(gè)，猴鼠交叉的有11個(gè)，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證；針對(duì)部分分子，我們也正在進(jìn)行ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗(yàn)證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。

• ADAM9蛋白&抗體&細(xì)胞株&CDX切片

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100901	Human ADAM9 Protein, His Tag
	PME100128	Human ADAM9 Protein, hFc Tag
	PME-M100006	Mouse ADAM9 Protein, His Tag
	PME-C100012	Cynomolgus ADAM9 Protein, His Tag
重組單克隆抗體	DME100192	Anti-ADAM9 antibody(DM192); Rabbit mAb
	DMC100832	Anti-ADAM9 antibody(45G10), IgG1 Chimeric mAb
參照抗體	BME100230	Anti-ADAM9(izeltabart biosimilar) mAb
	BME100064	Anti-ADAM9 (biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	BME100230B	Biotinylated Anti-ADAM9(izeltabart biosimilar) mAb
	BME100064B	Biotinylated Anti-ADAM9 (biosimilar) mAb
	DME100192B	Biotinylated Anti-ADAM9 antibody(DM192); Rabbit mAb
CDX切片	SLI100021	M-NSG AGS DiSliceX? SlideSet
	SLI100014	M-NSG SNU-5 DiSliceX? SlideSet
	SLI100005	Balb/C nu A431 DiSliceX? SlideSet
	SLI100004	Balb/C nu HuH7 DiSliceX? SlideSet

• ADAM9先導(dǎo)分子研究進(jìn)度

參考文獻(xiàn)：
[1]Weber S, Saftig P. Ectodomain shedding and ADAMs in development. Development. 2012 Oct;139(20):3693-709.
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