2023年……
5月12日，禮新醫(yī)藥宣布將GPRC5D ADC新藥LM-305項(xiàng)目的全球權(quán)益授權(quán)給阿斯利康。根據(jù)協(xié)議條款，禮新醫(yī)藥可獲得的5500萬(wàn)美元近期付款和最高達(dá)5.45億美元的里程碑付款，以及基于全球年度凈銷(xiāo)售額分成；5月19日，原啟生物研發(fā)的OriCAR-017臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得受理，這是國(guó)內(nèi)首款靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。6月8日-11日，Janssen在的歐洲血液學(xué)會(huì)(EHA)會(huì)議上公布了一項(xiàng)Talquetamab臨床II期關(guān)鍵結(jié)果，曾接受過(guò)中位三線及以上療法的復(fù)發(fā)或難治性發(fā)性骨髓瘤患者，在接受每周0.4 mg/kg與每?jī)芍?.8 mg/kg的talquetamab皮下注射治療后，12個(gè)月存活率分別達(dá)76.4%和77.4%。Talquetamab是一款GPRC5D雙抗，GlobalData估計(jì)它最早將于2024年在美國(guó)上市。GPRC5D靶向藥動(dòng)態(tài)的不斷更新，再次將GPRC5D靶點(diǎn)拉回到行業(yè)熱點(diǎn)。那GPRC5D究竟有何魔力讓阿斯利康如此大手筆呢？國(guó)內(nèi)外又有哪些藥企布局了這個(gè)靶點(diǎn)？
1、GPRC5D是什么？
GPRC5D是GPRC5受體家族中的一員，屬于G蛋白偶聯(lián)受體C家族中的孤兒受體類(lèi)，配體及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未確定。GPRC5A在肺中高水平表達(dá)[1]，GPRC5B的表達(dá)主要集中在神經(jīng)元中，但在其他組織中也有表達(dá)[2]。GPRC5C表達(dá)更為廣泛，在腎、肝、小腦等組織中表達(dá)量較高[3]。GPRC5D僅表達(dá)于有免疫赦免性的毛囊區(qū)域[4]，但在原代多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面高表達(dá) [5]。人和小鼠的GPRC5D分別由300個(gè)和345個(gè)氨基酸組成。與其他GPCR受體一致，GPRC5D是七次跨膜蛋白，有四段胞外結(jié)構(gòu)。不同的是，GPRC5D第一段胞外區(qū)最長(zhǎng)，有27個(gè)氨基酸，第三段胞外區(qū)結(jié)構(gòu)含23個(gè)氨基酸，第二個(gè)和第四個(gè)胞外區(qū)較短，分別由9個(gè)氨基酸和14個(gè)氨基酸組成。
Figure1 mRNA expression of GPRC5D in malignant cell lines
（源 Smith EL et al., Sci Transl Med. 2019）
2、GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤(MM)是全球第二常見(jiàn)的血液學(xué)癌癥。治療MM的傳統(tǒng)方法包括使用免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體。然而，這些治療方法對(duì)MM患者療效比較有限，而且總體預(yù)后通常較差。隨著雙特異性抗體和嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞療法的飛速發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了很大的進(jìn)展，但是它仍被認(rèn)為是無(wú)法治愈。在GPRC5D之前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法是最有希望的。盡管BCMA在大多數(shù)惡性漿細(xì)胞上表達(dá)，但表達(dá)存在異質(zhì)性，可能導(dǎo)致不同的反應(yīng) [6]。而且，由于γ分泌酶介導(dǎo)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域脫落，細(xì)胞表面BCMA的表達(dá)隨時(shí)間而變化。對(duì)于BCMA陰性或BCMA低表達(dá)的MM病患來(lái)說(shuō)，在接受靶向BCMA CAR T-細(xì)胞治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)，存在靶向逃逸問(wèn)題。為緩解BCMA逃逸介導(dǎo)的復(fù)發(fā)問(wèn)題，尋找更好的特異性MM靶點(diǎn)（如GPRC5D）或同時(shí)靶向其他抗原靶點(diǎn)（如CD3、CD19、CD38、GPRC5D等）是關(guān)鍵。與BCMA相比，GPRC5D具有更好的特異性，而且其表達(dá)不會(huì)隨著時(shí)間減少，同時(shí)兩者表達(dá)獨(dú)立，既可單靶向也可以雙靶向開(kāi)發(fā)治療藥物。那目前國(guó)內(nèi)外有哪些藥企布局了GPRC5D管線？進(jìn)展又如何？
3.GPRC5D靶向藥在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥中的管線匯總
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已上臨床的GPRC5D管線共計(jì)7項(xiàng)，其中phase 1有5項(xiàng)，Phase 2有1項(xiàng)，Phase 3有1項(xiàng)，大部分以雙抗和CAR-T療法為主。
- Talquetamab
Talquetamab是由強(qiáng)生研發(fā)的GPRC5D x CD3雙特異性抗體，在眾多GPRC5D靶向藥中Talquetamab遙遙領(lǐng)先。GPRC5D是表達(dá)在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)，其表達(dá)不會(huì)隨著時(shí)間而減少，而CD3則是T細(xì)胞受體，與活化T細(xì)胞有關(guān)。當(dāng)前最高研究階段為Phase 3。
2022年12月，強(qiáng)生向FDA提交了上市的BLA申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此前，該藥已獲得歐洲藥品管理局授予的優(yōu)先藥品資格，以及FDA授予的孤兒藥資格與突破性療法認(rèn)定還有CDE授予的突破性療法。
2023年1月強(qiáng)生啟動(dòng)一項(xiàng)國(guó)際多中心的3期臨床研究，以評(píng)估talquetamab(皮下注射)聯(lián)合其它藥物在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。
2023年3月31日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)官網(wǎng)公示，強(qiáng)生申報(bào)的talquetamab注射液擬被納入突破性治療品種，針對(duì)適應(yīng)癥為：治療接受過(guò)至少3種既往治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成人患者。
- OriC-321和OriCAR-017
OriC-321和OriCAR-017是原啟生物針對(duì)適應(yīng)癥MM的兩款GPRC5D CAR-T產(chǎn)品。原啟生物利用其專(zhuān)有的CAR-T技術(shù)平臺(tái)，構(gòu)建了獨(dú)特信號(hào)激活域元件Ori。該原件插入Next Generation CAR結(jié)構(gòu)后，能成倍提升記憶性免疫細(xì)胞的擴(kuò)增效率，有效突破TME中的細(xì)胞外基質(zhì)的物理屏障，顯著增強(qiáng)CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復(fù)發(fā)潛力。
OriC-321由是原啟生物與浙江大學(xué)合作開(kāi)發(fā)，同時(shí)靶向BCMA和GPRC5D，當(dāng)前還處于臨床前的概念驗(yàn)證（POC）階段。
OriCAR-017是原啟生物開(kāi)發(fā)的另一款靶向GPRD5D的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM），當(dāng)前最高的研究階段Phase1。
2022年6月，原啟生物在2022ASCO年會(huì)上口頭報(bào)告了臨床I期POLARIS臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。截止2022年04月30日，所有可評(píng)估數(shù)據(jù)顯示ORR 100%，MRD陰性率100%（28天評(píng)估），包括既往BCMA CAR-T治療失敗的受試者在內(nèi)的所有受試者。2023年1月，該項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)在《Lancet Haematology》上發(fā)表。
2022年10月，OriCAR-017獲美國(guó)FDA授予“孤兒藥”資格，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。
- MCARH109
MCARH109是由紀(jì)念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）與優(yōu)瑞科（Eureka Therapeutics）聯(lián)合研發(fā)的另一款GPRC5D CAR-T產(chǎn)品。在體外研究中，MCARH109展現(xiàn)了良好的療效，同時(shí)其也在BCMA耐藥模型展現(xiàn)了較好的活性。當(dāng)前最高研究階段Phase 1。該項(xiàng)Ⅰ期劑量擴(kuò)增研究入組多線治療失敗的MM患者(包括接受BCMA CAR T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的患者)，給予4個(gè)劑量水平的MCARH109治療。
- RG6234
RG6234（Forimtamig，GPRC5DxCD3）是羅氏研發(fā)的一款GPRC5D的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，包含兩個(gè)與靶點(diǎn)結(jié)合的蛋白域和一個(gè)與CD3結(jié)合的蛋白域。羅氏表示，這款雙特異性抗體具有“best-in-class”潛力。在治療多發(fā)性骨髓瘤患者的早期臨床試驗(yàn)中，ORR超過(guò)71%，CR超過(guò)35%。
- CAR-GPRC5D
CAR-GPRC5D是由上海雅科生物研發(fā)的GPRC5D CAR-T細(xì)胞療法，近期在與徐州醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)中獲得可喜結(jié)果。該研究采用國(guó)際領(lǐng)先的GPRC5D CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，成功治療了33例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，并獲得ORR達(dá)91%的優(yōu)異療效。其中，在既往接受過(guò) BCMA CAR-T細(xì)胞治療的9例患者中，ORR為100% [7]。
- LM-305
LM-305是一種新型的靶向GPRC5D抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由一個(gè)抗GPRC5D單克隆抗體、一個(gè)可降解的蛋白酶連接子和一個(gè)細(xì)胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E（MMAE）組成。它是禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家ADC平臺(tái)自主研發(fā)的第二款產(chǎn)品。近期，禮新醫(yī)藥已授權(quán)阿斯利康LM-305全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益并達(dá)成獨(dú)家許可。
LM-305是全球首款進(jìn)入臨床階段的GPRC5D-ADC。早在去年7月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)LM-305在美國(guó)開(kāi)展臨床，計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心I/II期臨床研究，旨在評(píng)估其在多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。
4、締碼生物GPRC5D蛋白抗體，助力GPRC5D藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。公司擁有完善的多穿膜蛋白制備平臺(tái)Nanodisc、獨(dú)特的先導(dǎo)抗體分子序列庫(kù)、創(chuàng)新的抗體人源化平臺(tái)和成熟的CAR T體外/體內(nèi)功能分析驗(yàn)證平臺(tái)，旨在讓藥企跨過(guò)單抗平臺(tái)建立和先導(dǎo)分子篩選的門(mén)檻，有更多的時(shí)間聚焦于藥靶的生物學(xué)機(jī)制和可成藥性研究，從而更快地推進(jìn)臨床管線。
正如前面所提到的，目前已上臨床的GPRC5D管線共計(jì)7項(xiàng)，其中CAR-T有4項(xiàng)，雙抗有2項(xiàng)，ADC有1項(xiàng)。締碼生物GPRC5D治療性抗體開(kāi)發(fā)部分應(yīng)用數(shù)據(jù)如下：
- FACS評(píng)估締碼不同人源化Anti-GPRC5D scFv(G01~G09)與MARCH109(G00)親和力
Figure 2. Affinity ranking of 9 humanized anti-GPRC5D DIMA’s mAbs through flow assay. Comparing to BMK antibody (G00) pointed by red arrow, derived from a CAR construct currently in phase I clinical trial, 4 out of 9 DIMA’s mAbs exhibit stronger binding affinity on both RPMI8226 or K562-GPRC5D stable cell line.
- GPRC5D CAR-T體外殺傷試驗(yàn)
Figure 3. In vitro tumor cell cytotoxicity assay. The experimental data showed that several of CARs constructed from DIMA’s mAbs exhibit stronger cytotoxic capacity than bench-mark CAR (G00), pointed by red arrows, especially under low Effector:Tumor ratio.
- GPRC5D CAR-T治療后小鼠生存曲線
Figure 4. Animal survival data. Multiple myeloma (MM) model mice infused with two dosage of CAR T-cells exhibit elongated survival time comparing with control groups.
- 締碼所有GPRC5D產(chǎn)品
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