腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制之一是通過(guò)免疫抑制信號(hào)分子的超表達(dá)。正常情況下，CD47（也稱(chēng)為整合素相關(guān)蛋白（IAP），屬于免疫球蛋白超家族成員，介導(dǎo)一系列如細(xì)胞增殖，遷移，T細(xì)胞活化，和吞噬作用。）有助于維持良性細(xì)胞在生理?xiàng)l件下的免疫耐受，以確保自體細(xì)胞不會(huì)被不適當(dāng)?shù)赝淌?。但這也給了腫瘤細(xì)胞可乘之機(jī)：許多不同類(lèi)型的癌癥細(xì)胞利用CD47高表達(dá)，介導(dǎo)癌細(xì)胞的免疫逃逸，逃避“被吃”的命運(yùn)。

CD47在癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)（尤其是血液腫瘤）

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Proteinatlas）

1、CD47介導(dǎo)免疫耐受機(jī)制

CD47和SIRPα（信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α，表達(dá)于所有髓系細(xì)胞(即巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和髓系樹(shù)突狀細(xì)胞)和神經(jīng)細(xì)胞的質(zhì)膜上，是一種跨膜糖蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和細(xì)胞的吞噬活性以及免疫穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，同時(shí)也是CD47的內(nèi)源性配體。）之間的相互作用通過(guò)磷酸化激活SIRPα，從而招募和激活SHP磷酸酶，進(jìn)而介導(dǎo)肌球蛋白2a（Myosin 2a）去磷酸化，肌動(dòng)蛋白發(fā)生解聚，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)攜帶CD47的細(xì)胞收縮吞噬作用減弱，從而負(fù)調(diào)節(jié)吞噬作用。

2、CD47靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)

阻斷CD47-SIRPα抑制性信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞是開(kāi)發(fā)CD47靶點(diǎn)藥物的主要思路。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）

基于該思路，研發(fā)人員可開(kāi)發(fā)不同類(lèi)型的CD47-SIRPα阻斷劑：

（數(shù)據(jù)來(lái)源Hongcheng Yang, et al. Cancer Med. 2019）

對(duì)于各種阻斷劑的效果，目前還沒(méi)有太多的數(shù)據(jù)對(duì)比，大部分臨床試驗(yàn)都處于臨床一期，已公布的數(shù)據(jù)多集中在抗CD47抗體藥物試驗(yàn)上。

鑒于CD47普遍存在（CD47由造血系統(tǒng)的非惡性細(xì)胞表達(dá)，包括正常紅細(xì)胞，衰老紅細(xì)胞和血小板），抗CD47抗體作為抗癌治療的潛在問(wèn)題包括脫靶效應(yīng)，從而造成貧血等副作用：2017年，Arch Oncology終止了抗CD47單克隆抗體Ti-061的實(shí)體瘤I / II期臨床試驗(yàn)；2018年，Celgene停止招募抗CD47單克隆抗體CC-90002的臨床試驗(yàn)用于治療AML；2020年，Surface Oncology悄悄下線(xiàn)抗CD47單克隆抗體SRF231管線(xiàn)。

以至于市場(chǎng)不斷看衰CD47靶點(diǎn),所幸后續(xù)又借助Forty Seven和天境生物翻身。

3、瓶頸&改進(jìn)

目前開(kāi)發(fā)CD47阻斷劑繞不開(kāi)細(xì)胞毒性（貧血和血細(xì)胞減少癥等）這個(gè)坎，先行者們?nèi)绾纹频木郑覀儊?lái)看看他們給出的解決方案

Forty Seven & magrolimab

用預(yù)激給藥的方法減低重度貧血的發(fā)生:所有患者均先接受1mg/kg的初始劑量，然后再開(kāi)始給予既定的爬坡劑量。臨床數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)異、可持續(xù)的療效，且患者的血液數(shù)據(jù)一定程度上得到改善。而后的事情我們都知道，吉利德49億美元收購(gòu)了Forty Seven。

天境生物 & TJC4

通過(guò)添加紅細(xì)胞復(fù)篩步驟，獲得差異化優(yōu)勢(shì)的TJC4抗體：保留抗體特異性結(jié)合阻斷CD47信號(hào)表位，但與正常紅細(xì)胞上CD47微弱結(jié)合，不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，最大限度地減少抗體注射后帶來(lái)貧血等副作用。這也是吸引艾伯維就TJC4與天境生物達(dá)成29億美元全球戰(zhàn)略合作的主要原因吧。（Arch Oncology開(kāi)發(fā)的AO-176，宜明昂科的IMM01也都具有相同特性。）

（數(shù)據(jù)來(lái)源 網(wǎng)絡(luò)，侵刪）

其他方案

另外，像開(kāi)發(fā)SIRPα融合蛋白，只結(jié)合腫瘤細(xì)胞的CD47而非紅細(xì)胞表面的CD47；改進(jìn)Fc結(jié)構(gòu)域，對(duì)Fcγ受體無(wú)活性，從而降低CD47抑制劑對(duì)血液的毒性；或者開(kāi)發(fā)CD47和XX的雙特異性抗體，通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的其他特異性靶點(diǎn)結(jié)合而避開(kāi)與正常組織CD47的結(jié)合，降低CD47靶點(diǎn)相關(guān)毒性；再者開(kāi)發(fā)抗SIRPα抗體，直接回避結(jié)合紅細(xì)胞表位CD47而阻斷CD47-SIRPα信號(hào)。這些方案有效性暫無(wú)過(guò)多臨床數(shù)據(jù)支撐，還有待試驗(yàn)的驗(yàn)證。

目前來(lái)看，天境生物的TJC4最為成功，也是因?yàn)槠洫?dú)特的差異化抗體分子。締碼生物目前已成功完成CD47/SIRPα功能抗原制備，CD47參照抗體（magrolimab biosimilar）制備，以及不結(jié)合紅細(xì)胞的差異化CD47單克隆抗體分子和SIRPα單克隆抗體分子。而CD47/SIRPα-締碼單克隆抗體B細(xì)胞種子庫(kù)，能夠快速篩選更多差異化分子，極大節(jié)約您的研發(fā)周期。歡迎咨詢(xún)合作。

產(chǎn)品類(lèi)型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱(chēng)
ECD重組蛋白	PME100008	Human CD47 Protein, mFc-His Tag
	PME-M100012	Mouse CD47 Protein, hFc Tag
	PME-C100048	Cynomolgus CD47 Protein, hFc Tag
全長(zhǎng)蛋白	FLP100039	Human CD47 full length protein-synthetic nanodisc
FC驗(yàn)證抗體	DME100212	Anti-CD47 antibody(DM212); Rabbit mAb
參照抗體	BME100001	Anti-CD47 (magrolimab biosimilar) mAb
	BME100050	Anti-CD47 (magrolimab biosimilar;IgG1) mAb
	BME100076	Anti-CD47(lemzoparlimab biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	BME100001B	Biotinylated Anti-CD47 (magrolimab biosimilar) mAb
	BME100050B	Biotinylated Anti-CD47 (magrolimab biosimilar;IgG1) mAb
	BME100076B	Biotinylated Anti-CD47(lemzoparlimab biosimilar) mAb
	DME100048B	Biotinylated Anti-CD47 antibody(DM49); Rabbit mAb
	DME100212B	Biotinylated Anti-CD47 antibody(DM212); Rabbit mAb