PD-1/PD-L1腫瘤免疫調節(jié)的藥物通過阻止PD-1和PD-L1的識別過程，解除腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)的逃逸，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。
PD-1/PD-L1藥物在腫瘤免疫治療取得了革命性的成功。但是腫瘤微環(huán)境中浸潤的大量的免疫抑制性細胞（比如Treg細胞），使得不同類型腫瘤患者對PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法的應答率較低。
FOXP3+調節(jié)性T細胞(Regulatory T cells, treg)在介導自身抗原耐受中發(fā)揮關鍵作用，并通過多種機制抑制抗腫瘤免疫。因此，靶向清除腫瘤微環(huán)境 (tumor microenvironment, TME) 的treg可以促進有效的抗腫瘤免疫，同時保持周圍環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。
1、CCR8
CCR8（Chemokine receptor 8）是一種七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，屬于趨化因子受體C-C亞家族。CCR8在Th2細胞、單核細胞和NK細胞上有表達，在Th1細胞上不表達。此外，CCR8在Treg細胞中也有表達，在腫瘤浸潤的Treg細胞中高表達，在胸腺、脾臟和外周血的Treg細胞中表達量較低。CCR8通過與其配體的相互作用參與了多種腫瘤的發(fā)展進程以及介導了腫瘤的免疫。腫瘤部位的Treg上的CCR8特異性高表達表明CCR8是腫瘤部位的Treg細胞的非常好的生物標志物，是極具潛力的腫瘤免疫靶點。
2、CCR8配體
人類CCR8有四種已知配體：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。CCR8是目前已知CCL1的唯一受體。
CCL1-CCR8在癌癥中的意義
人CCL1是人CCR8的主要配體，同時與CCR8細胞外環(huán)2 (ECL2)和CCR8的N端結構域結合。（圖1）
圖1 （數(shù)據來源：F Dépis et al. Proceedings: AACR Annual Meeting 2020）[1]
在腫瘤微環(huán)境中，由腫瘤干細胞，CAF（carcinoma-associated fibroblasts）和TAM（tumor-associated macrophages）分泌的CCL1通過作用于不同細胞表面的CCR8受體，發(fā)揮其功能：
1. CCL1激活癌細胞上的CCR8受體，導致癌細胞的增殖、凋亡抗性和遷移。
2. 除了對癌細胞的作用外，CCL1通過激活內皮細胞上的CCR8受體引起血管生成。
3. CCL1另一個重要功能是募集Treg到腫瘤生態(tài)位，并參與了CD4+ T細胞向Treg的轉化。
CD4+ T細胞向Treg的轉化過程依賴于轉化生長因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)。CCL1支持Treg在腫瘤生態(tài)位中的免疫抑制功能。阻斷CCL1-CCR8軸作為一種新的基于免疫檢查點的惡性腫瘤治療方法。
圖2 （數(shù)據來源：Korbecki J et al. International Journal of Molecular Sciences, 2020）[2]
CCL18-CCR8在癌癥中的意義
在腫瘤中，CCL18由TAM產生和分泌，它以自分泌的方式作用于這些細胞。
它還通過受體PITPNM3和CCR8引起癌細胞遷移和侵襲。CCL18通過作用于內皮細胞上的PITPNM3而在血管生成中起重要作用。它還導致na?ve CD4+ T細胞進入腫瘤生態(tài)位和 CD4+ T細胞向Treg細胞的轉化。
圖3 （數(shù)據來源：Korbecki J et al. International Journal of Molecular Sciences, 2020）[2]
3、CCR8和Treg細胞介導的免疫抑制?
CCR8+調節(jié)性T細胞(Treg細胞)是免疫抑制的驅動因子。CCR8是一種免疫抑制性受體，介導了腫瘤細胞的免疫逃逸。CCR8介導的Treg細胞的免疫抑制作用大致如下：
CCL1能夠通過與其配體CCR8的相互作用招募FOXp3+CCR8+Treg細胞浸潤到腫瘤組織中，行使免疫抑制功能，同時可以誘導FOXp3+Treg細胞表面CCR8表達上調，誘發(fā)Ca2+流動，誘導stat3依賴性的Foxp3、CD39、IL-10和顆粒酶B表達上調，進而增強這些腫瘤浸潤的Treg細胞的免疫抑制活性。
CCR8在患者腫瘤組織中的FOXP3+ Tregs上高表達，而在患者血液中顯著降低。這與CCR4、CTLA-4和CD25等靶點不同，它們在腫瘤和血液的Treg上的表達差異不大（圖4）。CCR8在腫瘤部位Treg細胞上的特異性表達，使得開發(fā)CCR8靶向性的單克隆抗體藥物則有望特異性地抑制腫瘤部位的Treg的功能，有助于癌癥治療。
圖4 （數(shù)據來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
但是實驗表明，CCR8的存在與否并不影響Treg的遷移能力以及在腫瘤微環(huán)境中的功能。在2021年發(fā)表在Cancer Research上的文章“Fc-optimized anti-CCR8 antibody depletes regulatory T cells in human tumor models”也得出類似的結論。
該研究中，為了確定CCR8阻斷相對于抗體介導的Treg細胞耗竭在抗腫瘤免疫中的相對貢獻，用anti-mCCR8-IgG2a（Fc區(qū)域為強ADCC）和anti-mCCR8-IgG1-D265A（Fc區(qū)域為弱ADCC）治療MC38腫瘤小鼠?？筸CCR8-IgG2a治療可誘導明顯的腫瘤消退，而抗CCR8-mIgG1-D265A治療對腫瘤生長無明顯影響(圖5A)。重要的是，在使用抗anti-mCCR8-IgG2a治療后，腫瘤中treg的頻率降低了75%(圖5B)。
由此表明，開發(fā)CCR8治療性抗體，其作用機理不應該是單純的功能阻斷，還通過ADCC效應耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細胞以增強抗腫瘤免疫。目前，百時美施貴寶(BMS)和吉利德（Gilead Sciences）的CCR8抗體都是去巖藻糖基化以增強ADCC。
圖5A（數(shù)據來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
圖5B（數(shù)據來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
4、針對CCR8靶點的藥物研究
下表是有關CCR8靶點的藥物，作用機制以及相關公司：
（數(shù)據來源Cinier Justine et al. Cancers (Basel), 2021）[4]
BMS-986340—百時美施貴寶(BMS)
這是全球第一款正式開啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物（試驗登記號：NCT04895709）。
2021年5月份，BMS就CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340啟動了一項新的1/2期臨床，評估其與O藥聯(lián)用對多種實體瘤的治療效果。
JTX-1811(GS-1811)—吉利德
JTX-1811是一種靶向CCR8的單克隆抗體，該項目已經獲得了FDA的臨床試驗許可（試驗登記號：NCT05007782）。當JTX-1811與CCR8結合后時，它可以通過增強的抗體依賴性細胞毒性機制靶向清除具有免疫抑制能力的腫瘤浸潤性調節(jié)性Treg細胞以增強抗腫瘤免疫。
2020年9月，吉利德（Gilead Sciences）從Jounce Therapeutics獲得JTX -1811項目的獨家授權。
（JTX-1811耗盡高CCR8表達的腫瘤浸潤性treg細胞）（數(shù)據來源：Jounce Therapeutics Inc）
SPF114—Surface?Oncology
SRF114是一種人IgG1抗CCR8的單抗，靶向腫瘤Treg細胞，并通過活化NK細胞誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC），從而達到選擇性消耗免疫抑制性腫瘤T調節(jié)細胞（Tregs），并同時保留外周Tregs的目的。
2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex獲得SRF114權益。目前，該項目處于臨床前階段。
（數(shù)據來源：Surface Oncology官網）
HBM1022—和鉑醫(yī)藥
2020年9月，和鉑醫(yī)藥展示其針對CCR8靶點開發(fā)的單克隆抗體HBM1022的研究，顯示該單抗具有良好的抗腫瘤功能并與食蟹猴CCR8存在交叉反應，與CCR8特異性結合清除腫瘤微環(huán)境內的Treg細胞，呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，及與抗PD-1抗體具有潛在的良好協(xié)同作用。此外，HBM1022還能阻斷CCR8與其配體CCL1的結合，同時抑制CCL1介導的腫瘤微環(huán)境內TIL-Treg的功能。
IPG7236—艾美斐醫(yī)藥
IPG7236是艾美斐醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向CCR8的小分子抑制劑。CCR8小分子抑制劑不僅能夠抑制腫瘤細胞轉移，也可以抑制腫瘤相關Treg細胞向腫瘤組織浸潤，從而逆轉腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫反應。臨床前研究顯示，IPG7236能高效阻斷腫瘤微環(huán)境中Treg浸潤、擴增、降低其免疫抑制性，具有廣譜抗腫瘤作用，且安全性極高。于2021年8月14日獲得美國FDA批準臨床試驗申請（IND），將在美國啟動臨床試驗。
FPA-157—Amgen Inc
FPA157是一種靶向CCR8的單克隆抗體，旨在增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(ADCC)，并耗盡腫瘤微環(huán)境中的T調節(jié)細胞(Treg)種群。臨床前數(shù)據表明FPA157作為一種新型免疫調節(jié)劑，有可能消除實體腫瘤中treg介導的免疫抑制。
FPA157是安進免疫腫瘤抗體生產線的一部分，目前處于臨床前階段。
除此之外，還有一些針對CCR8的研究，比如普米斯正開發(fā)的CTLA-4/CCR8雙抗以及聯(lián)合用藥。
目前，締碼生物已成功完成CCR8功能抗原制備，CCR8參照抗體制備。
| 產品類型 | 產品貨號 | 產品名稱 |
| ECD重組蛋白 | PME101103 | Human CCR8 Protein, mFc Tag |
| PME101091 | Human CCR8 Protein, hFc Tag | |
| PME-C100006 | Cynomolgus CCR8 Protein, hFc Tag | |
| PME-M100034 | Mouse CCR8 Protein, hFc Tag | |
| 全長蛋白 | FLP100001 | Human CCR8 full-length protein-MNP |
| FLP100037 | Human CCR8 full-length protein-synthetic nanodisc | |
| FC驗證抗體 | DME100180 | Anti-CCR8 antibody(DM180); Rabbit mAb |
| DME100195 | Anti-CCR8 antibody(DM195); Rabbit mAb | |
| DME100196 | Anti-CCR8 antibody(DM196); Rabbit mAb | |
| DME100197 | Anti-CCR8 antibody(DM197); Rabbit mAb | |
| 參照抗體 | BME100063 | Anti-CCR8(10A11) mAb |
| BME100115 | Anti-CCR8(BMS 986340) mAb | |
| 生物素標記抗體 | DME100180B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM180); Rabbit mAb |
| DME100195B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM195); Rabbit mAb | |
| DME100196B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM196); Rabbit mAb | |
| DME100197B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM197); Rabbit mAb | |
| BME100063B | Biotinylated Anti-CCR8(10A11) mAb | |
| BME100115B | Biotinylated Anti-CCR8(BMS 986340) mAb |
參考資料：
[1] F Dépis, Hu C , Weaver J , et al. Abstract 4532: Preclinical evaluation of JTX-1811, an anti-CCR8 antibody with enhanced ADCC activity, for preferential depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020. [2] Korbecki J , Grochans S , Gutowska I , et al. Cc chemokines in a tumor: A review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors ccr5, ccr6, ccr7, ccr8, ccr9, and ccr10 ligands[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(20):1-34. [3] Campbell Joseph R,McDonald Bryan R,Mesko Paul B et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models.[J] .Cancer Res, 2021, 81: 2983-2994. [4] Cinier Justine,Hubert Margaux,Besson Laurie et al. Recruitment and Expansion of Tregs Cells in the Tumor Environment-How to Target Them?[J] .Cancers (Basel), 2021, 13: undefined
