據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有多種針對(duì) GDF-15 的藥物，其中一些因面臨挑戰(zhàn)或被中止而停止研發(fā)。在其他候選藥物中，許多仍處于早期開發(fā)階段，包括臨床前和臨床試驗(yàn)階段。具體而言，一些藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)的第一階段（Phase 1）和第二階段（Phase 2）。這些藥物涵蓋了單克隆抗體、融合蛋白、小分子藥等多種類型。在這些臨床藥物中，適應(yīng)癥最多的是肥胖，這也是該靶點(diǎn)作為減肥藥靶點(diǎn)的一個(gè)重要契機(jī)，接下來我們深入了解下一些關(guān)于GDF-15及其治療潛力的相關(guān)信息。
1.GDF-15結(jié)構(gòu)及分布
生長分化因子 15 (GDF-15) 是一種多功能細(xì)胞因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 超家族。GDF-15 也稱為 MIC-1（巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子 1）、PTGF-B（胎盤轉(zhuǎn)化生長因子-β）、PDF （前列腺衍生因子）和 NAG-1（非甾體抗炎激活基因-1），是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDN) 家族和 TGF-β 超家族的遠(yuǎn)親成員，PTGF-B和PDF屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族的 GDF 亞家族的蛋白質(zhì)。GDF-15 與 TGF 家族的其他成員（如 TGF-β1）只有 30% 的序列同源性，表明其生物活性不冗余。 GDF-15 基因位于 19 號(hào)染色體上，由兩個(gè)外顯子組成，中間由一個(gè)內(nèi)含子隔開，最初是一種無活性的分子量約為 35kDa的前體蛋白，含有 308 個(gè)氨基酸，N 端有一個(gè) 29 個(gè)氨基酸的信號(hào)肽。隨后，F(xiàn)urin酶在RXXR位點(diǎn)處切割前肽和成熟肽。后者是GDF-15的活性形式，以二聚體蛋白的形式分泌，包含224個(gè)氨基酸，分子量約為25kDa[1]。
Figure1.Structure of GDF-15. [1]
(Cited from Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. )
GDF-15 的作用是多效性的，但具有細(xì)胞特異性，并且依賴于微環(huán)境，根據(jù)細(xì)胞和微環(huán)境的狀況，它可以產(chǎn)生保護(hù)作用和不利作用。雖然 GDF-15 的表達(dá)可以通過炎癥介質(zhì)刺激，但據(jù)報(bào)道其主要作用是抗炎和促纖維化。GDF15 存在于多種細(xì)胞中，包括心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和腎臟中的細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下，胎盤是唯一表達(dá)高水平這種蛋白質(zhì)的組織，其水平在妊娠晚期達(dá)到峰值，這種應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)在許多病理?xiàng)l件下都會(huì)增加，例如損傷、缺血和其他形式的氧化和/或代謝應(yīng)激，這引起了人們對(duì)其作為人類疾?。ò┌Y、心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和腎損傷）的生物標(biāo)志物的潛在效用的興趣。
2.GDF-15介導(dǎo)的信號(hào)通路
GDF超家族的成員刺激特定受體，導(dǎo)致調(diào)節(jié)免疫和其他細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。GDF-15 對(duì) GFRAL (B) 具有高親和力，GFRAL 是 TGF-β 超家族配體不同類別受體的遠(yuǎn)親，并與 RET（受體酪氨酸激酶）形成復(fù)合物，然后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)各種生物學(xué)效應(yīng)。GDF-15 刺激 Pl3K/Akt/eNOS/NO 信號(hào)通路，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受 ROS（活性氧）侵害。 GDF-15 還通過抑制 NF-kB/JNK 激活來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受高葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。GDF-15 通過磷酸化 ERK、AKT 和 PLC-y 來刺激肥大、細(xì)胞增殖和分化。p53 蛋白由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)并對(duì)靶細(xì)胞具有抗凋亡作用，是 GDF-15 的直接分子生物學(xué)靶點(diǎn)。受 p53 蛋白表達(dá)抑制的促生存蛋白 ATF3 與 GDF-15 的細(xì)胞存活作用有關(guān)。GDF-15 已證明可通過 ALK 1-7 和磷酸化 Smad2/3 和Smad1/5/8 來保護(hù)心臟等[2]。
Figure2. Intracellular signaling pathways.[2]
(Cited from Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842.)
3.針對(duì)GDF-15靶點(diǎn)的臨床藥物進(jìn)展
目前針對(duì)GDF-15靶點(diǎn)的臨床在研藥物共15種，處于臨床前階段藥物有10種，有1種藥物已經(jīng)處于臨床申請批準(zhǔn)階段，相比之下，臨床2期和臨床1期階段的藥物數(shù)量較少，分別有2款藥物。
3.1 單克隆抗體
目前臨床階段靶向GDF-15的單克隆抗體藥物有7種，這些藥物均為GDF-15抑制劑。最高臨床階段為臨床2期，處于這一階段的藥物有兩款，分別是輝瑞開發(fā)的Ponsegromab和CatalYm開發(fā)的Visugromab。其次是處于臨床1期的藥物，是一款由AVEO開發(fā)的Rilogrotug。另外還有四款藥物處于臨床前階段，分別是Flame Biosciences開發(fā)的FL-501，Juvenescence的GDF15 mAb，康源博創(chuàng)的H53E5-8V2和南京維立志博的LBL-049。
- Ponsegromab
在今年9月14日，輝瑞宣布了其研發(fā)的GDF-15抑制劑Ponsegromab的二期臨床研究結(jié)果，在所有測試的劑量中，ponsegromab組均達(dá)到了體重相對(duì)于基線的變化，與安慰劑相比，在12周時(shí)評(píng)估的最高劑量下體重平均增加5.6%；ponsegromab在所有劑量水平下均被認(rèn)為安全且耐受性良好的，而且在測試的最高劑量下，患者食欲和惡病質(zhì)癥狀、身體活動(dòng)和肌肉質(zhì)量較基線有所改善。
- Visugromab
CatalYm于今年7月16日宣布已完成1.5億美金的融資，將用于其開發(fā)的人源化單克隆抗體Visugromab的二期臨床研究。Visugromab可中和腫瘤衍生的GDF-15，是一種局部作用的免疫抑制劑，可促進(jìn)免疫療法耐藥性。此前在2024年ASCO年會(huì)上公布了1期臨床研究結(jié)果，使用 Visugromab 中和 GDF-15 可逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵的癌癥耐藥機(jī)制，通過重新激活免疫細(xì)胞和腫瘤浸潤來恢復(fù)有效的抗腫瘤反應(yīng)。Visugromab 在臨床1期試驗(yàn)中已展現(xiàn)出良好的安全性，目前正在針對(duì)多種實(shí)體瘤適應(yīng)癥開展臨床2期研究。
3.2 其他類型藥物
除單克隆抗體外，針對(duì)GDF-15靶點(diǎn)的其他藥物類型有納米抗體、融合蛋白、重組蛋白和小分子化藥，適應(yīng)癥多為肥胖。其中由美國強(qiáng)生開發(fā)小分子藥物JNJ-9090處于臨床1期階段，這是一款GDF-15調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)制主要是通過激活GFRAL受體來促進(jìn)產(chǎn)熱和脂解。這些靶向GDF-15的臨床前階段藥物種類豐富，也為未來的藥物研發(fā)提供了積極的信號(hào)。
4.締碼GDF-15靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司?，F(xiàn)可提供一系列GDF-15靶點(diǎn)的現(xiàn)貨產(chǎn)品，產(chǎn)品包括重組蛋白、人兔嵌合的單克隆抗體、參照抗體及生物素/PE熒光標(biāo)記抗體。同時(shí)，我們還可以提供系統(tǒng)的服務(wù)，包括蛋白/抗體定制服務(wù)、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株等。此外，我們已經(jīng)建立了GDF-15靶點(diǎn)的B細(xì)胞種子庫，可在短短28天內(nèi)篩選出客戶所需的先導(dǎo)抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。
- 締碼GDF-15蛋白&抗體
- GDF-15先導(dǎo)分子研究進(jìn)度
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參考文獻(xiàn)：
- Delrue, C., et al., Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. 114: p. 1-46.
- Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842
