美國癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research, AACR)是規(guī)模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)會(huì)議之一。2022年的AACR已于4.9-4.13舉行完畢。這是全球規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，聚集了來自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展。
2022年4月12，Trishula Therapeutics, Inc.在該會(huì)議上公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了TTX-030（抗CD39單克隆抗體）聯(lián)合budigalimab (抗PD-1)和FOLFOX用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃癌/胃食管交界癌患者的一線治療。數(shù)據(jù)顯示，TTX-030聯(lián)合治療一般耐受性良好，在患者體內(nèi)顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，包括綜合陽性評(píng)分(CPS)小于5的PD-L1低表達(dá)腫瘤患者。

1、CD39

CD39，也稱為膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，由ENTPD1基因編碼而成。CD39主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，在各種人類腫瘤中也呈現(xiàn)高表達(dá)，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。它是一種外核苷酶，與CD73一起，可將胞外ATP（extracellular ATP，eATP）最終降解為具有免疫抑制作用的腺苷（adenosine，ADO）。在ATP-ADO通路中，CD39是eATP水解的限速酶。

在腫瘤微環(huán)境（tumour microenvironment，TME）中，ATP和ADO發(fā)揮不同的作用：

• 累積的eATP具有免疫激活性質(zhì)，能通過P2嘌呤受體 (P2XRs和P2YRs) 刺激細(xì)胞炎癥反應(yīng)；
• 而ADO通過其受體介導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。高濃度的腺苷通過A2AR參與抑制抗腫瘤T細(xì)胞的活化、存活和效應(yīng)功能。同時(shí)，腺苷可能會(huì)觸發(fā)癌細(xì)胞上的某些腺苷受體(AR)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞趨化和轉(zhuǎn)移。此外，腺苷還能負(fù)向調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞(DC)的分化和功能，進(jìn)一步抑制NK細(xì)胞的增殖和殺傷功能。

抑制CD39的活性，可提高具有免疫激活性的eATP水平；減少具有免疫抑制性的ADO累積，從而激活對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

腫瘤微環(huán)境中的ATP和腺苷

（數(shù)據(jù)來源：Trishula Therapeutics, Inc.官網(wǎng)https://www.trishulatx.com/science/）

2、TTX-30

TTX-030是首個(gè)靶向CD39的全人源IgG4抗體，也是首個(gè)進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)的CD39藥物。它是由Trishula Therapeutics和艾伯維（AbbVie）合作開發(fā)。

作用機(jī)制：ADO是一種免疫抑制代謝產(chǎn)物，可以抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞。CD39是一種外核苷酶，是將ATP降解為ADO的限速步驟。TTX-030靶向抑制CD39的活性，從而使得具有免疫激活性質(zhì)的細(xì)胞外ATP保持在較高的水平，也使得下游產(chǎn)物免疫抑制性腺苷的形成被抑制，逆轉(zhuǎn)了免疫抑制。

TTX-030（抗CD39抗體）的作用機(jī)制

（數(shù)據(jù)來源：Trishula Therapeutics, Inc.官網(wǎng)https://www.trishulatx.com/science/）03藥物研發(fā)

除了TTX-030，目前靶向CD39的一些藥物列表：

此外還有Secarna的CD39的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和Sensei Biotherap的SNS-103還處于臨床前階段。

在2022 AACR會(huì)議中，普米斯公布了其自主研發(fā)的人源化抗CD39雙表位單域抗體PM1038。雙表位單域抗體的設(shè)計(jì)賦予PM1038更高的CD39酶活抑制功能，使其極具臨床開發(fā)潛力并有可能成為同類最優(yōu)的抗CD39治療藥物，其單藥或聯(lián)合用藥方案有望滿足多種腫瘤適應(yīng)癥未滿足的臨床需求?；赑M1038構(gòu)建的抗PD-1/CD39雙特異性抗體在體內(nèi)移植瘤模型中表現(xiàn)出明顯優(yōu)于PD-1單抗抗腫瘤作用。PM1038目前處于CMC開發(fā)階段。

針對(duì)CD39靶點(diǎn)，除單藥免疫療法外，聯(lián)合治療也是研究者關(guān)注的重點(diǎn)方向。包括與其它腺苷通路抑制劑聯(lián)用、與PD-1/CTLA-4等免疫治療藥物聯(lián)用、與化療/放療藥物聯(lián)用、與過繼細(xì)胞療法聯(lián)用、與通過ADCC/ADCP機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物聯(lián)用等。

針對(duì)CD39靶點(diǎn)，締碼生物正在開發(fā)其免疫抗原和抗體。

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
ECD蛋白	PME100818	Human CD39 Protein, hFc Tag
全長蛋白	FLP100065	Human CD39 full length protein-synthetic nanodisc
參照抗體	BME100219	Anti-CD39(perenostobart biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	BME100219B	Biotinylated Anti-CD39(perenostobart biosimilar) mAb