2024年8月27日，傳奇生物的BCMA CAR-T產(chǎn)品卡衛(wèi)荻?（通用名：西達(dá)基奧侖賽注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。此前，在強(qiáng)生的主導(dǎo)下，西達(dá)基奧侖賽（Carvykti）已經(jīng)先后登錄美國、歐盟、日本，更是在美國和歐盟獲得二線治療的批準(zhǔn)，治療了大量多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。強(qiáng)生曾預(yù)測，今年Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）今年的銷售額將達(dá)到10億美元。那針對多發(fā)性骨髓瘤，目前靶向BCMA療法的臨床進(jìn)展如何？入局的藥企又有哪些呢？
1、BCMA與多發(fā)性骨髓瘤
TNFRSF17是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族的一員，又名B細(xì)胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269。該受體主要表達(dá)于成熟B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，是一種B淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志蛋白。B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）為BCMA主要配體，通過與BCMA相互作用來傳導(dǎo)細(xì)胞刺激信號，激活TRAF依賴的NF-κB，JNK途徑，增加B細(xì)胞的增殖和存活率。
多發(fā)性骨髓瘤（MM，Multiple myeloma）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤，其特點(diǎn)是患者骨髓中漿細(xì)胞惡性增生。近年來，圍繞MM的4種療法（化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體）只能緩解多發(fā)性骨髓瘤的癥狀，均不能徹底清除腫瘤，幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)，被認(rèn)為是無法治愈的疾病，因此，對新治療方案存在著迫切需求[3]。
Figure 1. The pathophysiological process of MM and BCMA signaling pathway [1]
與其他PD-1/PD-L1、VEGF、CD47等熱門靶點(diǎn)相比，BCMA靶向療法最大的特點(diǎn)之一就是只關(guān)注MM一種疾病，因?yàn)槌顺墒霣淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，BCMA在其他組織細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，但它在所有MM細(xì)胞中是高度表達(dá)的，通過介導(dǎo)下游信號通路，對MM細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥中起著關(guān)鍵性的作用，所以BCMA是治療MM理想的抗原靶點(diǎn)。
2、靶向BCMA療法在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展
不完全統(tǒng)計(jì)，針對多發(fā)性骨髓瘤疾病，目前全球在研及已上市的療法共有168項(xiàng)，其中已獲批上市的有6項(xiàng)，處于臨床1、2、3期的分別有53、16及3項(xiàng)，臨床前階段的有52項(xiàng)。藥物類型涉及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTE,Bispecific T-cell engager）、雙特異性抗體等，其中，CAR-T療法有近120項(xiàng)。這里我們匯總了已上市及處于臨床階段的靶向BCMA療法。
2.1 BCMA CAR-T療法
CAR T細(xì)胞是工程化的T細(xì)胞，它能夠表達(dá)針對特定腫瘤相關(guān)抗原的CAR，CAR-T細(xì)胞上的抗BCMA的scFv與MM細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合。使CAR-T細(xì)胞靶向MM細(xì)胞，激活釋放細(xì)胞毒性因子，導(dǎo)致MM細(xì)胞死亡。
Figure 2. BCMA-CAR-T therapy[2]
CAR T細(xì)胞靶向BCMA療法分為自體BCMA、通用型BCMA、同種異體BCMA和CAR-NK等，目前已上市和處于臨床階段的有77項(xiàng)，其中處于早期臨床1期和臨床1期的有49項(xiàng)，下表中重點(diǎn)展示了已上市、臨床1/2期、臨床2期及臨床3期的BCMA CAR-T療法信息。適應(yīng)癥涉及到自身免疫疾病的可以點(diǎn)擊閱讀：靶向BCMA療法在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展>>
澤沃基奧侖賽（Zevorcabtagene Autoleucel，簡稱Zevor-cel）是由CARsgen開發(fā)的一款自體BCMA CAR-T細(xì)胞療法，通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生。慢病毒編碼的CAR包括全人源BCMA特異性單鏈可變片段（scFv），人CD8α鉸鏈結(jié)構(gòu)域、CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1BB協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域以及CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。通過識別并誘導(dǎo)針對表達(dá)BCMA的腫瘤細(xì)胞的選擇性毒性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞被消除。Zevor-cel分別于2019年8月和2020年11月，先后獲得美國和歐盟的孤兒藥認(rèn)證。2020年12月，該藥獲得中國的突破性療法認(rèn)定；2024年2月，Zevor-cel在中國首次獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，這些患者至少接受過3線既往治療。同類型的全人源化自體BCMA CAR-T細(xì)胞療法還有馴鹿的伊基奧侖賽，該藥于2023年6月在中國獲批上市，是國內(nèi)首款獲批的靶向BCMA的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。上市后用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
2.2 靶向BCMA的T細(xì)胞結(jié)合器
T 細(xì)胞結(jié)合器是經(jīng)過改造的抗體，用于重定向免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞以便于識別并殺死癌細(xì)胞，它們旨在與癌細(xì)胞上表達(dá)的靶抗原和T細(xì)胞上的觸發(fā)分子（如 CD3）結(jié)合[3]。以雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）為例，BiTE的一端與BCMA抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合，從而將T細(xì)胞募集到MM細(xì)胞周圍，進(jìn)而殺傷MM細(xì)胞。
Figure 3. BCMA-BiTE therapy[2]
目前，全球靶向BCMA的T細(xì)胞結(jié)合器療法主要分兩種，雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器和三特異性T細(xì)胞結(jié)合器。不完全統(tǒng)計(jì)，靶向BCMA已上市的T細(xì)胞結(jié)合器療法有2款，處于臨床階段的有15款，其中處于臨床1期的有8款，下表中重點(diǎn)展示了已上市及處于臨床1/2期、2期及3期的T細(xì)胞結(jié)合器療法。
輝瑞的Elranatamab和強(qiáng)生的特立妥單抗都是BCMA/CD3雙特異性抗體，分別于2023年8月和2022年8月在美國獲批上市，二者均獲得過歐盟和FDA的孤兒藥認(rèn)證。三特異性T細(xì)胞接合器以信達(dá)的IBI-3003為代表，為一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，也是全球首款進(jìn)入臨床階段的GPRC5D/BCMA/CD3三抗。2024年7月，信達(dá)生物啟動了IBI3003的1/2期臨床試驗(yàn)（NCT06083207），旨在評估其治療多發(fā)性骨髓瘤的初步療效和安全性，同時確定IBI3003的最大耐受劑量（MTD）/推薦2期劑量（RP2D）。
2.3 靶向BCMA的ADC藥物
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）主要由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒素三部分構(gòu)成。靶向BCMA的ADC藥物是將抗BCMA抗體與細(xì)胞毒性劑連接在一起，通過抗BCMA單抗靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，之后迅速被MM細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在MM細(xì)胞內(nèi)釋放出細(xì)胞毒性劑發(fā)揮作用。不完全統(tǒng)計(jì)，目前針對多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥，全球靶向BCMA的ADC藥物共有9款，其中有6款處于臨床前階段，處于臨床1期、2期和3期的分別有一項(xiàng)。
靶向BCMA的ADC藥物目前臨床進(jìn)展最快的是GSK的Belantamab mafodotin為代表。Belantamab mafodotin最初是由Seagen（已被輝瑞收購）開發(fā)，2009年12月，GSK與Seagen達(dá)成協(xié)議，獲得該藥物的研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。該ADC藥物由靶向BCMA的單克隆抗體與毒性載荷auristatin F通過不可切斷的連接子連接而成，DAR值為4。早在2020年，Belantamab mafodotin（商品名：Blenrep）在美國和歐盟獲批上市，用于治療先前經(jīng)過四線治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。不過，因驗(yàn)證性III期DREAMM-3研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)，GSK已分別于2022年和2023年在美國和歐盟撤回該適應(yīng)癥。為進(jìn)一步探索Belantamab mafodotin治療多發(fā)性骨髓瘤患者的潛力，GSK還開展了兩項(xiàng)III期研究（DREAMM-7和DREAMM-8）。這兩項(xiàng)研究已分別于2023年11月和2024年6月達(dá)到主要終點(diǎn)。
目前除了Belantamab mafodotin，處于臨床階段的還有Pamlectabart tismanitin（Heidelberg Pharma/華東醫(yī)藥）和Ispectamab debotansine（Sutro Biopharma/中美上海施貴寶）。
3、締碼BCMA相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供BCMA靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)包括多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速BCMA生物療法的開發(fā)，締碼還制備了BCMA靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子。目前我們已篩選出多個BCMA先導(dǎo)抗體分子，同時，針對部分現(xiàn)有的BCMA先導(dǎo)抗體分子進(jìn)行了CAR-T或ADC分子構(gòu)建及功能驗(yàn)證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- 重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片
- 締碼生物BCMA先導(dǎo)分子研究進(jìn)展
參考文獻(xiàn)：
[1] Cho SF, Anderson KC, Tai YT.Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy[J]. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1821.
[2] Yu B, Jiang T, Liu D.BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma [J].J Hematol Oncol. 2020 Sep 17;13(1):125.
[3] Huehls A M et al. Bispecific T cell engagers for cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2015; 93(3): 290-296.
