1、乳腺癌發(fā)病率
乳腺癌是全球女性最常見的癌癥之一。WHO 2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示：
乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超越肺癌成為全球第一大癌。據(jù)估計(jì)，2020年有230萬例乳腺癌病例，由此造成的死亡人數(shù)大約為68.5萬，預(yù)計(jì)到2070病例將達(dá)到440萬例。在婦女中，乳腺癌約占所有癌癥病例的24.5%，占癌癥死亡的15.5%，在2020年世界大多數(shù)國家的發(fā)病率和死亡率中排名第一。
在我國，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年有30余萬女性被診斷出乳腺癌。
2、乳腺癌分類
根據(jù)激素受體（HR）（雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR））和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)，臨床上將乳腺癌分為 4 類：
乳腺癌通常有四種主要亞型：HER2、Luminal-A （LumA）、Luminal-B （LumB）和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）。LumA是最常見的乳腺癌亞型，在所有四種亞型中，LumA亞型的預(yù)后最好。
| 乳腺癌亞型 | ER | PR | HER2 |
| HER2 | – | – | + |
| LumA | + | + | – |
| LumB | + | + | + |
| TNBC | – | – | – |
乳腺癌各亞型在乳腺癌中的占比，如下圖所示：
（數(shù)據(jù)來源：Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020）
根據(jù)這個(gè)分類來預(yù)測乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其對治療的反應(yīng), 是乳腺癌靶向治療和抗乳腺癌靶向藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。
3、乳腺癌的治療
乳腺癌的治療方法涵蓋了從信號傳導(dǎo)阻斷到免疫系統(tǒng)動(dòng)員再到疫苗接種等多種機(jī)制。
原發(fā)性乳腺癌治療包括手術(shù)、放療、全身化療、內(nèi)分泌治療和/或靶向治療。根據(jù)不同亞型開發(fā)不同的治療方式和藥物。
HR+乳腺癌
對于激素受體陽性的乳腺癌，其治療方式主要有：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和降解物(SERMs和SERDs)、芳香化酶抑制劑(AI)和內(nèi)分泌治療。但是內(nèi)分泌治療存在耐藥性問題。其他的治療方式還包括mTOR抑制劑和PI3K抑制劑。
下表是HR+乳腺癌的主要藥物：
（數(shù)據(jù)來源：New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer）
PI3K、Akt和mTOR復(fù)合物是PI3K/Akt/mTOR (PAM)通路的主要調(diào)節(jié)因子，該通路與細(xì)胞生長、存活和增殖有關(guān)。因此，靶向抑制PI3K、Akt和mTOR激活的療法正在研究和開發(fā)中。
（數(shù)據(jù)來源：New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer）
mTOR抑制劑
目前的mTOR抑制劑包括：Everolimus，Temsirolimus，Sirolimus。
PI3K抑制劑
目前的PI3K抑制劑包括：Alpelisib，Taselisib，Pictilisib，Buparisib。
Alpelisib是一種α-特異性PI3K抑制劑，于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性HR+、HER2–的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。
Taselisib是一種選擇性I類PI3K抑制劑。與PI3K泛型抑制劑相比，它有更低的毒性和更大的療效。
Pictilisib和Buparisib均為口服I類PI3K泛型抑制劑。因此可能導(dǎo)致一定的毒性作用，這是泛PI3K抑制的藥物局限性。
此外針對PAM通路的天然抑制劑也有很大的意義。比如：
PTEN（磷酸酶和張力素同源物），可將PIP3去磷酸化為PIP2，從而有效逆轉(zhuǎn)PI3K的激活。
LKB1-AMPK通路參與mTOR信號的負(fù)調(diào)控，上調(diào)該通路可直接靶向下游mTOR信號。
HER2+靶向治療
HER2（也稱ERBB2），屬于人表皮生長因子酪氨酸激酶受體家族(EGFR/ERB)，是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白受體。HER2過表達(dá)在乳腺癌的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變中至關(guān)重要。HER2+乳腺癌占所有乳腺癌病例的20 – 25%。因此靶向HER2是治療乳腺癌的重要方式。
針對HER2通路的主要靶向療法包括：單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。單克隆抗體主要靶向HER2胞外的受體結(jié)合區(qū)域，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而酪氨酸激酶抑制劑是小分子，結(jié)合并阻斷HER2受體胞內(nèi)的ATP結(jié)合區(qū)域，防止磷酸化，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
（數(shù)據(jù)來源：New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer）
酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）
TKIs優(yōu)于單克隆抗體治療的幾個(gè)優(yōu)勢：口服給藥、降低心臟毒性和能夠針對多個(gè)靶點(diǎn)。
靶向HER2的TKIs中，Lapatinib (拉帕尼替)是HER2和HER1的可逆TKI，而Neratinib，Pyrotinib，tucatinib均為不可逆TKI。
Neratinib通過誘導(dǎo)半胱氨酸殘基共價(jià)連接，抑制HER1、HER2和HER4受體ATP結(jié)合域的磷酸化。
Pyrotinib共價(jià)結(jié)合到細(xì)胞內(nèi)受體ATP結(jié)合域，抑制磷酸化和下游通路的激活。
Tucatinib具有高度選擇性，對HER2的特異性是EGFR的1000倍。Tucatinib也被發(fā)現(xiàn)具有更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)穿透性。
單克隆抗體
單克隆抗體是HER2陽性乳腺癌的有效治療選擇。
Trastuzumab（曲妥珠單抗）：這是首個(gè)以HER2為靶點(diǎn)的靶向治療藥物，1998年由FDA批準(zhǔn)上市。它與HER2受體結(jié)合，抑制HER2同型二聚體或異質(zhì)二聚體的形成，阻斷下游細(xì)胞增殖信號。曲妥珠單抗還有助于通過激活免疫系統(tǒng)的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)來破壞HER2陽性細(xì)胞。
Pertuzumab（帕妥珠單抗）：Pertuzumab于2017年底被FDA批準(zhǔn)與曲妥珠單抗一起使用。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療對HER2受體形成更完全的阻斷，并被發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用。
Margetuximab（瑪妥昔單抗）：FDA于2020年底批準(zhǔn)Margetuximab與化療聯(lián)合使用，用于增加對HER2陽性細(xì)胞的免疫激活。它與曲妥珠單抗作用于相同區(qū)域，觸發(fā)相同的信號阻斷，但是瑪妥昔單抗的FC是工程化改造的，以增加對激活的Fcγ受體的親和力，并降低對FcγR抑制受體的親和力。
ADC
目前，有兩種FDA批準(zhǔn)的抗體-藥物偶聯(lián)物用于治療HER2陽性乳腺癌。
T-DM1：T-DM1是首個(gè)獲批用于HER2陽性乳腺癌的ADC。它是由曲妥珠單抗骨架通過硫醚連接到一種微管抑制劑mertansine。
T-DXd：T-DXd被批準(zhǔn)用于治療HER2陽性乳腺癌。它通過一個(gè)可切割的連接物和exatcan相連，Exatecan是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。T-DXd具有更高的藥物抗體比。
這兩種ADC均伴有低度不良反應(yīng)，包括胃腸道毒性和惡心。
HER2–靶向治療
HER2-靶向治療包括：PARP抑制劑，CDK4/6抑制劑和ADC藥。
（數(shù)據(jù)來源：New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer）
PARP抑制劑：PARP參與了堿基切除修復(fù)，還在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用，從而有助于細(xì)胞存活。
CDK4/6抑制劑：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的蛋白激酶。CDK4和CDK6是G1激酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期從G1期退出并進(jìn)入S期。
TNBS
三陰性乳腺癌即雌激素、孕激素和HER2表達(dá)均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌人群的15%。因惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大、缺少精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，三陰性乳腺癌又被稱為“最兇”乳腺癌。
（數(shù)據(jù)來源：New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer）
免疫檢查點(diǎn)抑制劑(免疫療法)
已有研究表明，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的活化可導(dǎo)致乳腺癌預(yù)后較好。乳腺癌中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1相互作用作為一種調(diào)節(jié)機(jī)制抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活。阻斷PD-1/PD-L1的相互作用可以增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活，從而可以滲透和攻擊乳腺癌腫瘤。
Atezolizumab：靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
Pembrolizumab：靶向PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
這兩個(gè)藥物都已被批準(zhǔn)用于晚期TNBC患者。
ADC
Immune-132是一種抗Trop-2抗體，通過一個(gè)可切割的CL2A連接子與SN-38(一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)結(jié)合。Trop-2表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞中。因此，immune -132可以通過裂解連接子特異性地將SN-38傳遞到乳腺癌細(xì)胞及周圍腫瘤。Immune-132能夠靶向三陰性乳腺癌細(xì)胞。
癌癥疫苗
癌癥疫苗引入正常組織中不存在的特定腫瘤抗原，從而刺激免疫系統(tǒng)識別和靶向癌細(xì)胞中的這些特定抗原；另外，它也可刺激分化陽性(細(xì)胞毒性)T細(xì)胞的長期記憶簇的產(chǎn)生，以防止復(fù)發(fā)。
目前針對癌癥疫苗在癌癥治療和預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的有效性方面做了大量研究。多肽疫苗是乳腺癌疫苗研究的主要焦點(diǎn)。
E75肽疫苗：E75肽疫苗引入了一個(gè)來自HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的9個(gè)氨基酸肽，從而靶向HER2陽性乳腺癌。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)(PRESENT)研究了E75聯(lián)合GM-CSF免疫佐劑在輔助治療中預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)的有效性。然而，E75與GM-CSF聯(lián)合治療在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)方面沒有任何療效。
GP2：GP2是一種乳腺癌疫苗，被評估可有效降低her2陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率。該疫苗具有臨床安全性，但沒有顯示出顯著的治療益處。GP2來源于HER2蛋白跨膜結(jié)構(gòu)域的9個(gè)氨基酸肽。與E75類似，預(yù)計(jì)GP2與HLA-A2結(jié)合激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，但其親和力低于E75。
α-乳清蛋白：α-乳清蛋白只在哺乳期間在乳腺中表達(dá)，并且在乳腺癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，尤其是在TNBC中。因此，該疫苗可能對絕經(jīng)后婦女具有顯著的預(yù)防和治療潛力。針對絕經(jīng)后高危早期TNBC患者的療效正在1期臨床試驗(yàn)。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020 [2] Lau KH, Tan AM, Shi Y. New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Feb 18;23(4):2288.
